domingo, 28 de febrero de 2016

La violencia, las enfermedades mentales, y el cerebro - Parte 1 - Una breve historia de la psicocirugía: Desde la trepanación a la lobotomía


La Psicocirugía se desarrolló a principios de la prehistoria humana (trepanación) como una necesidad tal vez para alterar el comportamiento aberrante y tratar las enfermedades mentales. El "Caso Fineas Gage" dio un impulso para estudiar el cerebro y el comportamiento humano. El síndrome del lóbulo frontal se estudió con avidez. La lobotomía frontal fue desarrollada en la década de 1930 para el tratamiento de la enfermedad mental y para resolver el problema acuciante del hacinamiento en las instituciones de salud mental en una época en que no se disponía de otras formas de tratamiento eficaz. La Lobotomía popularizada por el Dr. Walter Freeman alcanzó su punto álgido en la década de 1940, sólo para entrar en el descrédito a finales de 1950. Se necesitaban otras formas de terapia y la psicocirugía evolucionó hacia la  neurocirugía funcional estereotáctica. Una historia de estos desarrollos hasta el siglo XXI se detallará en este ensayo en tres partes, investigado y escrito para los lectores de Neurología Quirúrgica Internacional (SNI) exclusivamente.

Trepanación, chamanes, y la enfermedad mental


La trepanación del cráneo humano es el procedimiento quirúrgico documentado más antiguo, realizado por el hombre. Se han encontrado cráneos trepanados, tanto en el mundo antiguo de Europa y Asia como en el Nuevo Mundo, en especial en Perú en América del Sur, desde el Neolítico hasta el comienzo de la historia. [Figuras 1 y 2] Podemos especular de por qué esta cirugía craneal se llevaba a cabo por los chamanes o los  brujos, pero no podemos negar que la principal razón puede haber sido alterar el comportamiento humano, en una especialidad, que a mediados del siglo XX empezó a llamarse psicocirugía.


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Figura 1. Cráneo femenino adulto prehistórico adulto de San Damian, Perú
 (trepanación no curada). Smithsonian Institution




Figura 2. Cráneo femenino adulto prehistórico de Cinco Cerros, Perú
(trepanación no curada). Smithsonian Institution




Figura 3. Tumi ceremonial. Cultura pre-Inca.
 
Birmingham Museum of Art
Sin duda, podemos suponer que los dolores de cabeza intratables, la epilepsia, la posesión animista por espíritus malignos, o la enfermedad mental, expresadas por un comportamiento irregular o anormal podrían haber sido indicaciones para la intervención quirúrgica prescrita por el chamán a finales de la Edad de Piedra o principios de la Edad de Bronce. El Dr. William Osler afirmó, "la trepanación se hacía para la epilepsia, las convulsiones infantiles, el dolor de cabeza y diversas enfermedades cerebrales que se creía que era causada por demonios confinados a los que el agujero les daba un método rápido de evacuación." Una vez nombrado por la tribu, el hombre medicina de la era pre-Inca, la civilización peruana, podía incidir en el cuero cabelludo con un cuchillo quirúrgico y aplicar su tumi al cráneo para aliviar los dolores de cabeza o liberar los espíritus malignos que poseían al desafortunado de  la tribu [Figura 3]. Y, sorprendentemente muchos de estos pacientes de los tiempos prehistóricos sobrevivieron a la cirugía, al menos por un tiempo, como lo demuestra la consolidación ósea en los bordes de los cráneos trepanados que han sido encontrados por los arqueólogos emprendedores [Figura 4]. No sabemos si los síntomas clínicos de los pacientes mejoraron o si su comportamiento se modificó después de estas operaciones prehistóricas [Figura 5].




Figura 4. Cráneo masculino de adulto prehistórico de
 Cinco Cerros, Perú (trepanación curada)
. Smithsonian Institution



Figura 5. Cráneo trepanado y vendado de Paracas, Nasca, A. D. 500. 
Simposio CIBA, 1939;
 reproducida en Una historia de la cirugía neurológica de E. A. Walker, 196


En la antigua Grecia y Roma, se diseñaron  muchos instrumentos médicos para penetrar en el cráneo. Los cirujanos romanos desarrollaron la “terebra serrata”, que se utilizó para perforar el cráneo haciendo rodar el instrumento entre las manos del cirujano [Figura 6]. Ambos grandes médicos y cirujanos, Celso (25 AC - 50 DC) y Galeno (129 DC -216 DC) utilizaron estos instrumentos. Es fácil ver que la terebra fue el precursor del trepanador manual y del taladro eléctrico que los neurocirujanos utilizan hoy en día para las operaciones de craneotomía.





Figura 6. Los antiguos cirujanos romanos utilizaban los tipos de terebras ilustradas 
aquí para perforar el cráneo en las operaciones quirúrgicas.



Durante la Edad Media y el Renacimiento, la trepanación se llevó a cabo no sólo para las fracturas de cráneo, sino también para la locura y la epilepsia. Hay obras reveladoras de arte de este período que son un puente entre el arte descriptivo y la cirugía fantástica. Por ejemplo, nos encontramos con la famosa pintura al óleo de El Bosco (1488-1516) que representa "La extracción de la piedra de la locura" [Figura 7]. Del mismo modo, el instrumento trepanador triangular diseñado por Fabricius de Aquapendente (1537-1619) se utilizó posteriormente para abrirlo e introducirlo en el cráneo; los trepanadores triangulares ya se habían modificado para elevar las fracturas de cráneo con hundimiento. Y así, encontramos variaciones del famoso grabado por Peter Treveris (1525), que ilustra la elevación quirúrgica de las fracturas de cráneo, en muchos libros de texto médicos antiguos [Figura 8].



Figura 7. La extracción de la piedra de la locura (o la curación de la locura)
 de El Bosco. Museo del Prado, Madrid, España


Figura 8. Grabado de Peter Treveris del instrumento de la trepanación
 en el Renacimiento (1525)





Durante la mayor parte de la historia del hombre, los enfermos mentales han sido tratados como parias, condenados al ostracismo por la sociedad y hacinados en los hospitales, o encerrados en manicomios. Los criminales eran descartados con rapidez y no siempre con justicia o compasión. A pesar de la llegada de un trato más humano a finales del siglo XIX, los hospitales para enfermos mentales estaban mal preparados para hacer frente a los problemas médicos y sociales asociados con la enfermedad mental y se mantuvieron gravemente saturados. [Figura 9].



Figura 9. El Hospital de San Belén en Londres (Bedlam), 
que se abrió en 1247, fue la primera institución dedicada a la atención 
y el tratamiento de los enfermos mentales.


El "caso Fineas Gage"


El concepto inicial de la localización cerebral (es decir, afasia, hemiplejía, etc.) se derivó en primer lugar a partir del estudio de la patología del cerebro, particularmente los tumores cerebrales y las operaciones para su eliminación; y en segundo lugar, a partir de la observación del comportamiento alterado dramáticamente en un célebre caso de lesión traumática del cerebro en el lóbulo frontal que se ha dado en llamar el "caso Fineas Gage."

En 1848, Phineas P. Gage, un maestro de obras en el ferrocarril de Rutland y Burlington, fue gravemente herido mientras ayudaba a construir una línea de ferrocarril cerca de la ciudad de Cavendish, Vermont. La explosión prematura impulsó una barra de hierro - una larga barra que media 1,09 metros de largo y 31 milímetros de diámetro - por la cabeza de Gage. La varilla de 6 kilos penetró en la mejilla izquierda, atravesó la línea media, el lóbulo frontal izquierdo, y salió del cráneo apenas a la derecha de la línea media, cerca de la intersección de las suturas sagital y coronal [Figura 10].


Figura 10. Caso de Phineas Gage,
la trayectoria de la barra de hierro a través del cráneo


Con  25 años de edad, Gage sobrevivió, pero los cambios mentales y de comportamiento observados por el médico, amigos y compañeros de trabajo fueron significativos. De ser un trabajador motivado, enérgico, capaz, amable y concienzudo, Gage cambió drásticamente a ser un individuo obstinado, irreverente, irresponsable, y socialmente desinhibido. Estos cambios en la personalidad más tarde serían reconocidos como el síndrome del lóbulo frontal. En el caso de Gage, se observaron estos cambios casi inmediatamente después de la lesión. El Dr. John M. Harlow, médico de Gage, prestó especial atención al caso, no necesariamente debido a los cambios en la personalidad, sino debido a que el paciente había sobrevivido a una lesión tan extensa y grave y a una terrible operación quirúrgica.

El caso recibió notoriedad en la comunidad médica cuando fue descrito minuciosamente por el Dr. Harlow 20 años más tarde en una entonces oscura revista médica. El médico escribió: "Antes de su lesión, aunque no educado escolarmente, poseía una mente bien equilibrada, y era visto por aquellos que lo conocieron como un  hombre de negocios inteligente y astuto, muy enérgico y persistente en la ejecución de todos sus planes de operación. En este sentido, su mente cambió radicalmente, tan fuertemente que sus amigos y conocidos, dijeron que 'ya no era Gage.' "

El Dr. Harlow siguió los viajes de su paciente a través de America del Norte y del Sur, y cuando Gage murió en un estado epiléptico en 1860 cerca de San Francisco, el médico fue capaz de recuperar el cráneo exhumado y la  barra de hierro. Gage había seguido llevando la barra a donde quiera que fuera, su "compañero constante" [Figura 11]. Estos elementos fantasmales fueron donados al Museo Anatómico Warren de la Facultad de Medicina de Harvard en 1868 después de que el  Dr. Harlow terminara su publicación. El cráneo y la barra de hierro permanecen allí hasta hoy.




Figura 11. Phineas Gage con su barra de hierro (1860)

EL SÍNDROME DE LÓBULO FRONTAL Y EL DESARROLLO DE LA LOBOTOMIA (1935)


La histórica operación que podemos describir posiblemente como el primer procedimiento de psicocirugía se llevó a cabo por el psiquiatra Dr. Gottlieb Burckhardt (1836-1907) en Suiza en 1888. Burckhardt eliminó un área de la corteza cerebral que creía que era responsable de la conducta anormal de su paciente. Continuó realizando resecciones selectivas sobre todo en los lóbulos temporal y parietal en seis pacientes, áreas en los lóbulos que Burckhardt consideraba responsables del trastorno psiquiátrico y de la conducta agresiva de sus pacientes. Su informe no fue bien recibido por sus colegas y se encontró con la desaprobación de la comunidad médica. Posteriormente, Burckhardt cesó el trabajo en esta área.

El Segundo Congreso Neurológico Internacional celebrado en Londres en 1935 fue un hito para la psicocirugía. El fisiólogo estadounidense Dr. John F. Fulton (1899-1960) presentó un experimento trascendental en el que dos chimpancés tenían resecciones bilaterales de la corteza prefrontal. Estas operaciones fueron experimentos pioneros  en el campo porque los animales se convirtieron en "carentes de expresión emocional" y ya no eran capaces de mostrar la "frustración en el comportamiento" que generalmente se observa en estos animales. Se observó el cambio de comportamiento pero no todas las consecuencias. Estos hallazgos se convertirían en muy importantes décadas después, cuando los científicos sociales en la década de 1970 observaron que la conducta agresiva y la reacción de rabia se asociaba con una baja tolerancia a la frustración en las personas con tendencias sociópatas.

Este Congreso fue histórico porque también asistieron personajes que marcarían la historia de la psicocirugía, el tratamiento neuroquirúrgico de los trastornos mentales. Entre los participantes se encontraban dos neurólogos portugueses: El Dr. Antonio Egas Moniz (1874-1955), profesor de neurología de la Universidad de Lisboa, y su colaborador, el neurocirujano Dr. Almeida Lima (1903-1985). Trabajaron juntos en la realización de lobotomías prefrontales en enfermos psiquiátricos en la década de 1930. De hecho, los esfuerzos del Dr. Moniz apoyaron la hipótesis del fisiólogo John Fulton de que la ablación del lóbulo frontal sometió el comportamiento de los chimpancés agresivos. También asistió a este Congreso el neurólogo estadounidense Dr. Walter Freeman (1895-1972), que pronto dejaría una gran huella en la marcha de la psicocirugía en la forma de lobotomías frontales.

Pero había más. El Dr. R. M. Brickner describió un paciente con lobectomías frontales bilaterales para la extirpación de un tumor. Después de la operación su paciente mostró una falta de restricción y desinhibición social, proporcionando una prueba más del síndrome del lóbulo frontal.

La lobotomía frontal, el seccionamiento de la corteza prefrontal, y la leucotomía, la ruptura de la sustancia blanca subyacente, para el tratamiento de los trastornos mentales, alcanzaron un pico de popularidad después de la Segunda Guerra Mundial. Pero, como hemos visto, el desarrollo de esta cirugía se inició en la década de 1930 con el trabajo del célebre Egas Moniz, que también dejó su huella en neurorradiología como el padre de la angiografía cerebral. [Figura 12]. Moniz y Lima realizaron su primera lobotomía frontal en 1935. Al año siguiente, el Dr. Moniz presentó una serie de 20 pacientes, y para 1949 había recibido el Premio Nobel por su trabajo pionero sobre leucotomía frontal en el que, específicamente, se seccionaban las conexiones de la sustancia blanca entre la corteza prefrontal y el tálamo, para aliviar enfermedades mentales severas, incluyendo la depresión y la esquizofrenia en pacientes hospitalizados de larga duración.




Figura 12. Profesor de Neurología,
el Dr. Antonio Egas Moniz (1874-1955)




Fue en este momento que una constelación de síntomas, finalmente, llegó a ser asociado con el daño al lóbulo frontal y su eliminación - por ejemplo, la distracción, la euforia, la apatía, la falta de iniciativa, la falta de contención y la desinhibición social-. Algunos de estos síntomas eran una reminiscencia de los cambios de personalidad indicados por el Dr. John M. Harlow en Phineas Gage casi tres cuartos de siglo antes.






EL PROBLEMA DE LA ENFERMEDAD MENTAL EN EL INICIO DEL SIGLO XX


Hay que recordar que este movimiento hacia la intervención quirúrgica no se produjo en el vacío. Se engendró en un momento en el que el tratamiento farmacológico no estaba disponible, y se trataba de pacientes gravemente incapacitados sobre todo para los que la psicoterapia era ineficaz o no estaba disponible. Los médicos, en particular psiquiatras y neurólogos, los que tomaban directamente el cuidado de estos desafortunados pacientes, fueron empujados contra la pared para llegar a una terapia eficaz que modificara el comportamiento psiquiátrico anormal y aliviara el sufrimiento mental.

El problema del aumento del número de pacientes con enfermedades mentales para los que no se disponía de ningún tratamiento eficaz, excepto la hospitalización y el confinamiento a largo plazo, se había observado desde el siglo XIX, y en el siglo XX el problema había alcanzado proporciones gigantescas. Los fármacos psicotrópicos no estuvieron disponibles hasta la década de 1950, y en su ausencia, las únicas opciones de tratamiento utilizadas en conjunción con la hospitalización a largo plazo fueron la restricción física con las temidas camisas de fuerza, el aislamiento en celdas acolchadas, etc., - es decir, casi una reminiscencia de las condiciones del notorio hospital Bedlam del siglo XIX en Londres.

Recientemente, el Dr. R.A. Robison y sus colegas resumieron el contexto socioeconómico en el que la psicocirugía fue avanzado a finales de 1930, citando un informe de 1937 de la extensión de la institucionalización de los enfermos mentales en los Estados Unidos: "Había más de 450.000 pacientes institucionalizados en 477 asilos, con casi la mitad de ellos hospitalizados durante cinco años o más. "El costo, en dólares de hoy, se estima que superaba los 24.000 millones de dólares”.

La psicoterapia, por no hablar de psicoanálisis, según lo propuesto por Sigmund Freud (1856-1939), Carl Jung (1875-1961), y otros psiquiatras prominentes, estaba fuera del alcance de la mayoría de los pacientes que sufrían trastornos psiquiátricos hasta mucho más tarde en el siglo. Los avances en la medicina y la psiquiatría en la última parte del siglo traerían alivio a muchos millones, pero incluso ahora persisten muchos problemas.

Las lumbreras principales de la psiquiatría en el cambio de siglo, el psicoanalista austriaco Sigmund Freud y el psiquiatra alemán Emil Kraepelin (1856-1926) tenían enfoques contradictorios sobre la enfermedad mental. Freud recomendaba psicoterapia, a menudo ineficaz, casi siempre poco factible a pacientes con enfermedades mentales graves, en los que las enfermedades iban desde la sífilis terciaria y las graves neurosis de ansiedad a la depresión aguda y la esquizofrenia. Kraepelin, por el contrario, prefería una intervención más agresiva con la terapia electroconvulsiva (TEC) y la terapia de choque de insulina [Figura 13]. ¿Pero que había que hacer con los pacientes que no respondían a estos tratamientos, recaían, o seguían planteando un peligro para ellos mismos y para otros? Ese fue el problema que enfrentaban los médicos en ese momento, en particular psiquiatras y neurólogos. Eso también explica el hecho de que los primeros "psicocirujanos" vinieran de manera desproporcionada a partir de estas dos especialidades.



Figura 13. El famoso psiquiatra alemán,
el Dr. Emil Kraepelin (1856-1926)




CIRUGIA DE LOS LOBULOS FRONTALES - LEUCOTOMIA Y LOBOTOMIA (1935-1955).


Así que fue a mediados de la década de 1930, bajo la circunstancia de tratamientos ineficaces y el hacinamiento hospitalario, que Moniz y Lima comenzaron a colaborar y llevar a cabo su trabajo en Lisboa, Portugal. Desarrollaron la lobotomia frontal (o leucotomía), seccionando las conexiones de la sustancia blanca entre la corteza prefrontal y el tálamo. En primer lugar, se utilizaron inyecciones de alcohol; Posteriormente introdujeron  el leucotomo y lo denominaron el procedimiento de leucotomía frontal. Informaron de que sus pacientes eran más tranquilos y manejables, pero sus emociones estaban más debilitadas después de las operaciones.

En los Estados Unidos, el Dr. James W. Watts (1904-1994), un neurocirujano en la Universidad George Washington, fue invitado a colaborar con el neurólogo americano y neuropatólogo Dr. Walter Freeman (1895-1972) en el desarrollo de la lobotomía transorbital a principios de 1940 [Figura 14].




Figura 14. El psiquiatra americano,
el Dr. Walter Freeman (1895-1972)




Realizaron la primera lobotomía frontal en los EE.UU. en 1936, el mismo año que Moniz presentó su serie de 20 pacientes procedentes de Portugal. Con su conocimiento de la neuropatología, Freeman fue capaz de visualizar y analizar la degeneración retrógrada en el examen post mortem de pacientes que se habían sometido al procedimiento y murieron más tarde. Modificó el leucotomo de Moniz para una mayor precisión en la selección del tracto que iba del lóbulo frontal al tálamo. Los pacientes con trastornos afectivos sufrieron su leucotomía en la parte más anterior del tracto, mientras que en los afectados con síntomas esquizofrénicos más graves  la lobotomía era más posterior.

En 1942, Freeman y Watts publicaron la primera edición de su monografía clásica “Psicocirugía” e informaron sobre 200 pacientes: el 63% mejoraron; el 23% no obtuvieron ninguna mejora. Y el 14% empeoró o sucumbió a la cirugía. Ese mismo año la revista Journal of the American Medical Association (JAMA) publicó un editorial apoyando la base para el procedimiento y las indicaciones para las lobotomías. El prestigio adicional para la operación se obtuvo cuando Moniz recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina "por el descubrimiento del valor terapéutico de la leucotomía en ciertas psicosis" en 1949.

Freeman inicialmente había utilizado inyecciones de alcohol en algunas de sus lobotomías, pero, posteriormente, había modificado su procedimiento de leucotomía transorbital mediante el uso de un instrumento picahielo modificado, para atravesar el techo de la órbita y entrar en la base del cráneo. Esto se realizaba frecuentemente con anestesia local o con sedación. A continuación, se insertaba el instrumento a una profundidad de 7 cm en la base de los lóbulos frontales y se movía 15 ° lateralmente. Freeman esperaba que los médicos utilizaran ampliamente  esta sencilla técnica para el tratamiento de pacientes hospitalizados [Figura 15]. En su lugar, la falta de técnicas de esterilización y la crudeza del procedimiento desencantaron a  Watts, su asociado de neurocirugía, y también lo enfrentó a la mayoría de neurocirujanos. Muchos médicos se quedaron decepcionados con los resultados, ya que algunos pacientes desarrollaron complicaciones o murieron. Pero la mayoría de los pacientes mejoraron, sus síntomas graves remitieron, la mayoría de las familias estaban satisfechas, y los pacientes institucionalizados se hicieron más manejables en las distintas instituciones.




Figura 15. El Dr. Walter Freeman,
 "El Lobotomista," en el trabajo



Sin embargo, Freeman y Watts se separaron y continuaron por caminos separados. Freeman se convirtió en un cruzado incansable y realizó más de 4.000 lobotomías. Robison et al. resumieron de este modo la situación en un artículo de revisión reciente: "A pesar de la resistencia y reservas en la comunidad médica en general, muchos psiquiatras y los médicos no quirúrgicos aprovecharon el procedimiento como un nuevo último recurso para pacientes que no tenían ningún tratamiento alternativo eficaz." La lobotomía frontal se convirtió en un procedimiento altamente utilizado en los EE.UU., y se estima que se realizaron en los EE.UU. y en Europa unos 60.000 procedimientos entre 1936 y 1956.

En 1952, uno de los pioneros de la psicocirugía, el famoso fisiólogo estadounidense John Fulton, anunció el final de la lobotomía y marcó el comienzo de la neurocirugía estereotáctica y funcional, debido a la mejora de la precisión y a una menor ablación del tejido cerebral. La Clorpromazina, que había sido introducida en Europa en 1953, llegó a estar disponible en los EE.UU. en 1955; El haloperidol le siguió en 1967, y la revolución de la terapia con medicamentos estaba ahora también en marcha. En 1971, Freeman publicó su seguimiento a largo plazo de 707 esquizofrénicos, de 4 a 30 años después de la lobotomía. Informó que a pesar de la mejora en la mayoría, el 73% seguía hospitalizado o en casa  en un "estado de completa dependencia."

 ASPECTOS SOCIOECONÓMICOS DE LA ENFERMEDAD MENTAL Y DE LA  INSTITUCIONALIZACION


La necesidad de modificar el comportamiento anormal y aliviar el sufrimiento mental persiste en nuestro tiempo. Se ha estimado que 5 de cada 10 casos de discapacidad en el mundo son atribuibles a trastornos mentales. Y la depresión mayor, encabeza la lista de estos trastornos psiquiátricos o psicológicos, con una incidencia del 12-18% proyectada para la vida del individuo del siglo XXI. Hasta un tercio de estos pacientes afectados tienen depresión intratable que no responde a fármacos antidepresivos o psicoterapia. No es necesario recordar también que la gran mayoría de los pacientes que se suicidan han sufrido la depresión no tratada o la melancolía severa que no responde al tratamiento.

A pesar de las drogas psicotrópicas, la terapia electroconvulsiva, la lobotomía y la psicocirugía, los problemas sociales planteados por la prevalencia de las enfermedades mentales persisten hasta nuestros días. La institucionalización constante de la década de 1930 fue seguida por una rápida desinstitucionalización en la década de 1970. En 1963, el presidente John F. Kennedy EE.UU. propuso un programa para hacer frente a los problemas persistentes y no resueltos de los enfermos mentales y las crecientes preocupaciones socioeconómicas de su institucionalización a largo plazo. Kennedy llamó a la formación de centros comunitarios de salud mental (CMHCs) financiados por el gobierno federal. Los consultorios de atención ambulatoria reemplazaron a los hospitales del estado y a la institucionalización a largo plazo. Durante los siguientes 17 años, el gobierno federal financió 789 centros comunitarios de salud mental, gastando 20.300 millones en dólares de hoy. "Durante esos mismos años, el número de pacientes en los hospitales mentales del estado cayó en tres cuartas partes - a 132.164 de 504.604", señaló el Dr. Fuller Torrey, un psiquiatra e investigador de  la esquizofrenia. Y añade: "Esas camas fueron cerradas".

En el siguiente medio siglo, estos pacientes fueron dados de alta y sacados a las calles de América, sin apoyo familiar y sufriendo de enfermedades mentales graves - incluyendo la esquizofrenia, el trastorno bipolar y trastornos de la personalidad, y la locura criminal. A la mitad de ellos les va mal. Las personas con enfermedades mentales no tratadas en 2013, informa el Dr. Torrey, son responsables del 10% de todos los homicidios, constituyen el 20% de los reclusos de cárceles y prisiones, y al menos el 30% de las personas sin hogar en los EE.UU. Estos pacientes psiquiátricos sin hogar se desbordan en las calles y parques de la ciudad, en las salas de emergencia, las bibliotecas, y las estaciones de tránsito de autobuses y de trenes. Muchos de ellos se unen a las filas de los locos criminales y contribuyen de manera significativa a las estadísticas alarmantes de la delincuencia y la violencia en América [Figura 16].




Figura 16. Enfermos mentales, personas sin hogar, e individuos peligrosos. 
New York Post, 10 de diciembre de 2012



CONCLUSIÓN


Y así, el problema de la enfermedad mental persiste, más influenciado por la política que por los datos de salud mental y los estudios criminalísticos y sociológicos. La  desinstitucionalización de la salud mental vertió a los enfermos mentales en las calles de Estados Unidos. Los mansos son presas fáciles de conseguir; los violentos cometen delitos menores o graves. No obstante, debe señalarse que la mayoría de las personas con enfermedad mental no son violentas, pero tienen necesidad de atención médica, compasión y ayuda humanitaria [Figura 17].



Figura 17. Los enfermos mentales, incluyendo los esquizofrénicos paranoides e individuos violentos que vagan por las ciudades de los Estados Unidos contribuyen a las personas sin hogar, y ellos mismos se convierten en el objeto de abuso o en los autores de delitos, en parte debido a su enfermedad mental. New York Post, Septiembre de 2009



Las ciencias sociales en general y la psiquiatría, en particular, a pesar de los continuos avances tecnológicos de nuestra era de la informática, no han sido capaces de mantenerse al día con los problemas psicológicos crecientes asociados al progreso de esta sociedad. El comportamiento violento y criminal, sobre todo cuando se asocia con agresiones repetitivas no provocadas y reacciones de rabia de umbral bajo, también parecen ser elementos perniciosos y recalcitrantes de la sociedad moderna, elementos que han sido difíciles de explicar y resolver por nuestros científicos sociales. La Parte 2 discute nuevas formas y métodos de psicocirugía a través de la neurocirugía funcional estereotáctica y los avances en la neurociencia. La Parte 3 concluirá este ensayo.



La violencia, las enfermedades mentales, y el cerebro – Parte 2 - Una breve historia de la psicocirugía: Desde el sistema límbico y la cingulotomía a la estimulación cerebral profunda en http://amtoral.blogspot.com.es/2016/03/la-violencia-las-enfermedades-mentales.html


La violencia, las enfermedades mentales y el cerebro – Parte 3 - Una breve historia de la psicocirugía: Desde la estimulación cerebral profunda a la amigdalotomía para los comportamientos violentos, las convulsiones, y la agresión patológica en los seres humanos en  http://amtoral.blogspot.com.es/2016/03/la-violencia-las-enfermedades-mentales_12.html



Basado en http://surgicalneurologyint.com/surgicalint_articles/violence-mental-illness-and-the-brain-a-brief-history-of-psychosurgery-part-1-from-trephination-to-lobotomy/

sábado, 20 de febrero de 2016

Ketamina, otrora una droga para fiestas, aclamada como milagro para el tratamiento de la depresión severa


Publicado por  Sara Solovitch  en The Washington Post el 1 febrero del 2016

Traducido por Ana Toral




Preparando un goteo intravenoso de ketamina. (Amaretto Jans / Cortesía de Enrique Abreu)


Era noviembre de 2012, cuando Dennis Hartman, un ejecutivo de negocios de Seattle, logró salir de la cama, forzarse a sí mismo a la ducha por primera vez en varios días y subir a un avión que lo llevaría, atravesando el país, a un ensayo clínico en el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) en Bethesda.

Después de toda una vida de profunda depresión, de 25 años de terapia y de tratamiento cíclico con  18 antidepresivos y anticíclicos, Hartman, entonces de 46 años, se había propuesto una fecha y un plan para acabar con todo. El ensayo clínico sería su último intento de salvación.

Durante 40 minutos, se sentó en una habitación de hospital mientras un goteo intravenoso liberaba ketamina a través de su sistema. Pasaron varias horas más antes de que se diera cuenta de que todos sus pensamientos de suicidio se habían evaporado.

"Mi vida siempre estará dividida entre el tiempo anterior a la primera infusión y el tiempo posterior", dice Hartman hoy. "Esa sensación de sufrimiento y dolor desapareciendo. Yo estaba desconcertado por la ausencia de dolor".




La ketamina, popularmente conocida como la droga del club psicodélico Special K, ha existido desde la década de 1960. Es un anestésico básico en las salas de emergencia, que se utilizan habitualmente para los niños cuando llegan con los  huesos rotos y los hombros dislocados. Es una herramienta importante en los centros de quemados y la medicina veterinaria, así como una notoria droga de violación, conocida por su poder para adormecer rápidamente y hacer que alguien quede inmóvil.

Desde 2006, decenas de estudios han informado de que también puede revertir el tipo de depresión severa que los antidepresivos tradicionales a menudo no tratan. El impulso adquirido por este fármaco ha llegado ahora a la Asociación Americana de Psiquiatría, que, según los miembros de un grupo de trabajo sobre la ketamina, parece dirigirse hacia una aprobación tácita del fármaco para tratar la depresión resistente al tratamiento actual.

Los expertos lo señalan como el avance más significativo en la salud mental en más de medio siglo. Se basan en  estudios que muestran que la ketamina no sólo produce un efecto antidepresivo rápido y robusto; sino que también pone un final rápido a los pensamientos suicidas.

Con los antidepresivos y anticíclicos tradicionales, por comparación, hay que esperar semanas o meses para ver resultados. En 2010, un importante estudio publicado en JAMA, la revista de la Asociación Médica de Estados Unidos, informó que los fármacos mas destacados como antidepresivos no eran mejores que los placebos durante la depresión severa.

Un número cada vez mayor de centros médicos académicos, incluyendo la Universidad de Yale, la Universidad de California en San Diego, la Clínica Mayo y la Clínica de Cleveland, han comenzado a ofrecer tratamientos no estándar de ketamina para la depresión severa, al igual que lo hace  Kaiser Permanente en California del Norte.


El “proximo gran avance”

 (Amarett Jans / Cortesía de Enrique Abreu)
"Este es el próximo gran avance en la psiquiatría", dice L. Alison McInnes, una psiquiatra de San Francisco que en el último año ha inscrito 58 pacientes con depresión severa en la clínica Kaiser de San Francisco. Ella dice que su tasa de éxito a largo plazo es de un 60 por ciento de las personas con depresión resistente al tratamiento y que han sido  tratadas con el fármaco. Estos resultados han convencido a Kaiser para ampliar el tratamiento a otras dos clínicas en el área de la bahía. La excitación se deriva del hecho de que funciona para los pacientes que han pasado años de tratamiento cíclico con los antidepresivos, los anticíclicos y las diferentes terapias, sin resultado.

"La psiquiatría se ha quedado sin gasolina" al tratar de ayudar a los pacientes con depresión para los que nada ha funcionado, dice ella. "Hay un número significativo de personas que no responden a los antidepresivos, y no hemos tenido nada que ofrecerles que no sea la terapia cognitivo conductual, terapia de electroshock y la estimulación transcraneal."

McInnes es un miembro del grupo de trabajo de la APA sobre ketamina, asignada a la codificación del protocolo sobre cómo y cuándo se dará el medicamento. Dice que espera que la APA apoye el uso del tratamiento con ketamina a principios de este año.

Las directrices, que siguen el protocolo utilizado en el ensayo clínico del NIMH que implicaba a Hartman, indican seis goteros intravenosos durante un período de dos semanas. La dosis es muy baja, alrededor de una décima parte de la cantidad utilizada en la anestesia. Y cuando funciona, lo hace en cuestión de minutos u horas.

"No es sutil", dice Enrique Abreu, Anestesíólogo en  Portland, Ore.,  que comenzó a tratar a los pacientes deprimidos con este fármaco en 2012. "Es muy obvio si va a ser eficaz”.

"Y la tasa de respuesta es increíble. Este fármaco es 75 por ciento eficaz, lo que significa que a tres cuartas partes de mis pacientes les va bien. Nada en la medicina tiene ese tipo de números".

Hasta el momento, no hay evidencia de  adicción a la dosis baja en la que se inyecta el fármaco. La ketamina, sin embargo, tiene una limitación importante: Su alivio es temporal. Los ensayos clínicos en NIMH han encontrado que la recaída se produce normalmente alrededor de una semana después de una sola infusión.

La ketamina funciona de forma diferente a como lo hacen los antidepresivos tradicionales, que alteran los sistemas de serotonina y noradrenalina del cerebro. Bloquea el N-metil-D-aspartato (NMDA), un receptor en el cerebro que se activa por el glutamato, un neurotransmisor.
En cantidades excesivas, el glutamato se convierte en una excitotoxina, lo que significa que estimula excesivamente las células del cerebro.

"La ketamina es casi seguro que modifica la función de las sinapsis y los circuitos, apagando y activando ciertos circuitos," explica Carlos Zárate Jr., jefe de la neurobiología y el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo del NIMH, que ha dirigido la investigación sobre la ketamina. "El resultado es un efecto antidepresivo rápido".

Efecto rápido


Un estudio publicado en la revista Science en 2010 sugirió que la ketamina restaura la función cerebral a través de un proceso llamado sinaptogénesis. Científicos de la Universidad de Yale encontraron que la ketamina no sólo mejoró el comportamiento similar a la depresión en ratas, sino que también promovió el crecimiento de nuevas conexiones sinápticas entre las neuronas en el cerebro.

Incluso una infusión a dosis baja puede causar alucinaciones intensas. Los pacientes a menudo describen una especie de sueño lúcido o estado disociativo en el que pierden la noción del tiempo y se sienten separados de sus cuerpos. Muchos disfrutan de ello; algunos no lo hacen. Pero los estudios en el NIMH y otros lugares indican que la experiencia psicodélica puede jugar un papel pequeño aunque significativo en la eficacia del fármaco.

"Es una de esas cosas realmente sorprendentes", dice Steven Levine, psiquiatra de Princeton, N. J., que calcula que ha tratado a 500 pacientes con ketamina desde 2011. "Con la depresión, la gente a menudo se sienten muy aislados y desconectados. La ketamina parece dejar atrás algo indeleble. La gente usa un lenguaje notablemente similar para describir su experiencia: 'Un sentido de conexión con otras personas,' 'un mayor sentido de conexión con el universo' "

A pesar de que se han descrito problemas de la vejiga y déficits cognitivos entre los consumidores de ketamina a largo plazo, ninguno de estos efectos se han observado en los ensayos clínicos a dosis bajas. Además de la depresión, la droga está siendo estudiada por su eficacia en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, ansiedad extrema y el síndrome de Rett, un raro trastorno del desarrollo en el espectro del autismo.

Tratamientos de refuerzo


El fugaz efecto de remisión del fármaco ha llevado a muchos pacientes a buscar infusiones de refuerzo. Hartman, por su parte, comenzó su búsqueda antes de que incluso dejara su habitación del hospital en Bethesda.

Hace cuatro años, no pudo encontrar un médico en el noroeste del Pacífico dispuesto a administrar la ketamina. "En ese momento, los psiquiatras se debatían entre la ignorancia voluntaria y la abierta oposición ", dice Hartman, cuya depresión comenzó a aparecer de nuevo unas pocas semanas después de su regreso a Seattle.

Le costó nueve meses encontrar un anestesiólogo en Nueva York que estuviera tratando a pacientes con ketamina. Inmediatamente, estaba volando ida y vuelta a través del país para obtener infusiones cada dos meses.

A su solicitud, recibió la misma dosis y rutina que había recibido en Bethesda: seis infusiones durante dos semanas. Y con cada viaje a Nueva York, su alivio parecía durar un poco más. En estos días, dice que sus períodos de remisión entre las infusiones a menudo se extienden a seis meses. Dice que ya no toma ninguna medicación para la depresión, además de la ketamina.

"Yo no me considero definitivamente curado, pero ahora es algo que puedo manejar", dice Hartman, "como la diabetes o la artritis. Antes, era completamente inmanejable. Dominaba mi vida y me impedía funcionar".

En 2012 ayudó a fundar la Red de Defensa de la ketamina, un grupo que evalúa a las clínicas de ketamina, defiende su cobertura por el seguro y divulga el fármaco.

Y de hecho, la voz se ha extendido. Clínicas de ketamina, normalmente operadas por psiquiatras o anestesiólogos, están apareciendo en las principales ciudades de todo el país.

Levine, por su parte, está a punto de expandirse desde Nueva Jersey a Denver y Baltimore. Abreu de Portland abrió recientemente una segunda clínica en Seattle.

La depresión es un gran negocio. Se estima que 15,7 millones de adultos en los Estados Unidos experimentaron al menos un episodio de depresión mayor en 2014, según el NIMH.

"Hay una gran necesidad no satisfecha en la depresión", dice Gerard Sanacora, director del Programa de Investigación de la Depresión de Yale. "Creemos que este es un tratamiento extremadamente importante. La preocupación viene por si la gente empieza usando ketamina antes de la TCC [terapia cognitivo conductual] o el Prozac. Tal vez algún día será un tratamiento de primera línea. Pero no estamos todavía en ese punto".

Muchas incógnitas


Sanacora dice que se requiere mucha más investigación. "Es un medicamento que puede tener grandes cambios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Hay tantas incógnitas, que no estoy seguro de que deba ser usado más ampliamente hasta que entendamos sus beneficios y riesgos a largo plazo".

Mientras que una sola dosis de ketamina es más barata que una botella de agua, el costo para el consumidor varía enormemente, oscilando entre  500 y  1,500 dólares por tratamiento. El fármaco en sí es fácilmente disponible en cualquier farmacia, y los médicos son libres de prescribirlo - al igual que con cualquier medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos FDA - para su uso no estandar. Los profesionales atribuyen el gasto a la vigilancia médica de los pacientes y al equipo intravenoso requerido para una infusión.

No existe un registro para realizar un seguimiento del número de pacientes en tratamiento con ketamina para la depresión, la frecuencia de los tratamientos, los niveles de dosificación, los cuidados de seguimiento y los efectos adversos.

"Es evidente que necesitamos una mayor normalización en su uso", dice Zárate. "Todavía no se sabe cuál debe ser la dosis adecuada. Tenemos que hacer más estudios. Todavía, en mi opinión, se debe utilizar sobre todo en un contexto de investigación o clínica altamente especializado".

Como fármaco, una vez conocido casi exclusivamente por los anestesiólogos, la ketamina ahora cae en una zona gris.

"La mayoría de los anestesiólogos no tratan la salud mental, y no hay forma en que un psiquiatra se sienta cómodo poniendo una vía intravenosa en el brazo de alguien", dice Abreu.
Es un fármaco, en otras palabras, que prácticamente exige la colaboración. En lugar de ello, se ha desatado una guerra por el territorio. A medida que el uso de la ketamina parece que va a crecer, muchos psiquiatras dicen que el uso de la ketamina para la depresión debe corresponderle a ellos.

"La conclusión es que estas tratando la depresión", dice el psiquiatra David Feifel, director del Centro para el Tratamiento Avanzado del estado de ánimo y los trastornos de ansiedad en la Universidad de California en San Diego. "Y no es una depresión simple. Las personas que vienen para la ketamina son las personas que tienen la más dura, y potencialmente más peligrosa de las depresiones. Creo que es un desastre si los anestesiólogos se sienten competentes para supervisar estos pacientes. Muchos de ellos tienen trastorno bipolar y están en peligro de convertirse en maníacos. Mi pregunta [a los anestesiólogos] es: "¿Se siente cómodo tratando la manía? '"

Sin embargo, la ketamina ha florecido desde la base y con poca o ninguna publicidad. La demanda ha venido principalmente de los pacientes y sus familias; Zárate, por ejemplo, dice que recibe "al menos 100 correos electrónicos al día" de los pacientes.

Casi cada uno de ellos quiere saber dónde pueden conseguirla.




viernes, 12 de febrero de 2016

Nuevas maneras de encontrar la “Sala de Música” del cerebro


Publicado Por Natalie Angier el 8 de febrero del 2016 en The New York Times

Traducido por Ana Toral




CreditMarcos Chin
Ya sea para amenizar un trayecto, relajarse por la tarde o ahogar el zumbido de los drones de recreo de un vecino, los estadounidenses escuchar música casi cuatro horas al día. En las encuestas internacionales, las personas consideran sistemáticamente la música como una de las fuentes supremas de placer y poder emocional. Nos casamos con música, nos graduamos  con música, entramos en duelo con música. En cada cultura estudiada alguna vez se ha encontrado que creaban música, y entre los objetos artísticos más antiguos conocidos, están las delgadas flautas talladas en hueso de mamut , hace unos 43.000 años - 24.000 años anteriores a las pinturas de la cueva de Lascaux.

Dada la antigüedad, la universalidad y la profunda popularidad de la música, muchos investigadores habían asumido durante mucho tiempo que el cerebro humano debía estar equipado con una especie de sala de música, una pieza distintiva de la arquitectura cortical dedicada a detectar e interpretar las señales melodiosas de las canciones. Sin embargo, durante años, los científicos no encontraron ninguna evidencia clara de un dominio específico de la música a través de la tecnología de escaneo cerebral convencional, y la búsqueda para entender la base neural de la pasión humana por excelencia, encalló.

Ahora los investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts han desarrollado un radical nuevo enfoque de imágenes del cerebro que revela lo que estudios anteriores habían omitido. Al analizar matemáticamente escáneres de la corteza auditiva y enlazando las agrupaciones de células cerebrales con patrones similares de activación, los científicos han identificado las vías nerviosas que reaccionan casi exclusivamente con el sonido de la música - cualquier tipo de música. Puede ser Bach, bluegrass, hip-hop, big band, sitar o Julie Andrews. Un oyente puede saborear el género de la muestra o abominar de ella. No importa. Cuando se reproduce un pasaje musical, un conjunto específico de neuronas plegado dentro de un surco de la corteza auditiva del oyente, se disparará como  respuesta.

Otros sonidos, por el contrario - el ladrido de un perro, un derrape del coche, un inodoro - dejan los circuitos musicales inmóviles.

Nancy Kanwisher y Josh H. McDermott, profesores de neurociencia en Massachusetts Institute of Technology  M.I.T., y su colega postdoctoral Sam Norman-Haigneré publicaron sus resultados en la revista Neuron. Los resultados ofrecen a los investigadores una nueva herramienta para la exploración de los contornos de la musicalidad humana.

"¿Por qué tenemos música?", dijo la doctora Kanwisher en una entrevista. "¿Por qué nos gusta tanto y queremos bailar cuando la escuchamos? ¿Qué tan temprano en el desarrollo podemos ver esta sensibilidad a la música?, y ¿es sintonizable con la experiencia? Estas son las preguntas de primer orden que podemos empezar a abordar".

El DR. McDermott dijo que el nuevo método podría ser utilizado para diseccionar computacionalmente cualquier escaneado obtenido por  un dispositivo de formación de imágenes de resonancia magnética funcional, o F.M.R.I. - El caballo de batalla de moda de la neurociencia contemporánea - y así podrían terminar encontrando otras joyas escondidas de especialización cortical. Como prueba de este principio, los investigadores demostraron que su protocolo analítico había detectado una segunda vía neural en el cerebro para el cual los científicos ya tenían evidencias previas - ésta dedicada  a los sonidos del habla humana.

Es importante destacar que el equipo del  M.I.T. demostró que los circuitos de voz y de la música se encuentran en diferentes partes de la extensa corteza auditiva del cerebro, donde se interpretan todas las señales de sonido, y que cada uno  es, en gran medida, sordo a las señales sonoras del otro, aunque existe un cierto solapamiento cuando se trata de responder a las canciones con letra.

Esta nueva publicación  "tiene un enfoque muy innovador y es de gran importancia," dijo Josef Rauschecker, director del Laboratorio de Neurociencia Integrativa y Cognición de la Universidad de Georgetown. "La idea de que el cerebro dé un tratamiento especializado al reconocimiento de la música, que considere a la música como una categoría tan fundamental como el habla, es muy emocionante para mí."

De hecho, según el  Doctor Rauschecker, la sensibilidad a la música puede ser más fundamental para el cerebro humano que la percepción del habla. "Existen teorías de que la música es más antigua que el habla o el lenguaje," dijo. "Algunos incluso argumentan que el lenguaje ha evolucionado a partir de la música."

Y aunque el valor de supervivencia que la música realizada por nuestros antepasados, ​​ puede no ser tan obvio, como el poder para reconocer las palabras, el Dr. Rauschecker añadió, "la música funciona como un grupo cohesionado. Hacer música con otros miembros de su tribu es una actividad humana muy antigua".

Elizabeth Margulis Hellmuth, la Directora del Laboratorio de Cognición de la Música en la Universidad de Arkansas, dijo que cuando los neurólogos anteriores no pudieron encontrar ningún centro de música anatómicamente distinto en el cerebro, intentaron buscar múltiples razones para explicar los resultados.

"La historia era, oh, lo qué tiene de especial la percepción de la música es la forma en que recluta a las zonas de todo el cerebro, cómo recurre al sistema motor, al circuito del habla, a la comprensión social, y lo reúne todo," dijo. Algunos investigadores ningunearon a la música como "pastel de queso auditivo", un pasatiempo que acompañaba a otros impulsos comunicativos esenciales. "En este trabajo se dice, no, cuando busques debajo del nivel superficial visto con algunas metodologías, encontraras circuitos muy específicos que responden a la música y no al habla."

El laboratorio de la  Dra. Kanwisher es ampliamente reconocido por su trabajo pionero sobre la visión humana, y el descubrimiento de que hay partes clave de la corteza visual que están preparadas para reconocer al instante objetos muy significativos en el entorno, como caras y partes del cuerpo humano. Los investigadores se preguntaron si el sistema auditivo podría organizarse de manera similar para dar sentido al paisaje sonoro a través de una criba categórica. Si fuera así, cuáles serían las categorías más destacadas? ¿Cuáles son los equivalentes auditivos de un rostro humano o una pierna humana – que sonidos o elementos del sonido son esenciales como para que el cerebro asigne un poco de materia gris a la tarea de detectarlos?

Para abordar la cuestión, el Dr. McDermott, un antiguo disc jockey de radio, y el Dr. Norman-Haigneré, un consumado guitarrista clásico, comenzaron a reunir una biblioteca de sonidos cotidianos - música, el habla, la risa, el llanto, un susurro, neumáticos chillando, banderas ondeando, platos estrellándose, llamas crepitando, campanas tintineando al viento. Dondequiera que iban, pedían sugerencias. ¿Habían olvidado algo?

Pusieron la larga lista a votación en el servicio Bing de Amazon para determinar cuáles de sus sonidos candidatos eran más fáciles de reconocer y se oían con mayor frecuencia. De esa encuesta de masas se obtuvo un conjunto de 165 clips de sonido distintivos y fácilmente identificables de dos segundos cada uno (se puede escuchar una selección de ellos aquí). Luego, los investigadores escanearon los cerebros de 10 voluntarios (ninguno de ellos eran músicos) cuando escuchaban las múltiples rondas de los 165 clips de sonido.

Centrándose en la región auditiva del cerebro - ubicada, muy apropiadamente, en los lóbulos temporales justo encima de los oídos - los científicos analizaron los voxels, o píxeles tridimensionales, de las imágenes de forma matemática para detectar patrones similares de excitación neuronal o quietud.

"La fuerza de nuestro método es que no partía de ninguna hipótesis," dijo el Dr. McDermott. "Simplemente presentamos un montón de sonidos y dejamos que los datos hablaran por nosotros."

Los cálculos generaron seis patrones de respuesta básicos, seis formas en que el cerebro categoriza el ruido entrante. Pero, ¿a qué corresponden estas categorías?. Haciendo coincidir los  clips de sonido con los patrones de activación, los investigadores determinaron que cuatro de los patrones estaban vinculados a las propiedades físicas generales de sonido, como el tono y la frecuencia. El quinto trazaba la percepción que tiene el cerebro del habla, y para el sexto los datos se volvieron operísticos, desentrañando un área en una importante grieta o surco neural de la corteza auditiva, que se ocupó de todos los clips musicales que los investigadores habían incluido.

"El sonido de un tambor en solitario, silbidos, canciones pop, rap, casi todo lo que tiene una calidad musical, melódico o rítmico, la activaría", dijo el Dr. Norman-Haigneré. "Esta es la razón de que el resultado nos sorprendiera. Las señales de voz son mucho más homogéneas".

Los investigadores todavía tienen que determinar exactamente qué características acústicas de la música estimulan su vía dedicada. ¿La constancia relativa del tono de una nota musical? ¿Sus superposiciones armónicas? ¡Incluso es complicado definir qué es música!. "Es difícil llegar a una definición de diccionario," dijo el Dr. McDermott. "Tiendo a pensar que la música se define mejor con el ejemplo".


El juez Potter Stewart de la Corte Suprema asimismo dijo sobre la pornografía que él sabía que lo era cuando la veía. Tal vez la música es una especie de “pastel de queso” después de todo.

viernes, 5 de febrero de 2016

Origen biológico de la esquizofrenia



Un estudio genético permite conocer por primera vez el origen biológico de la esquizofrenia
El análisis de referencia revela una "poda" excesiva de conexiones entre las neuronas en el cerebro que predispone a la esquizofrenia



Un estudio de referencia, basado en el análisis genético de cerca de 65.000 personas, ha revelado que el riesgo de esquizofrenia de una persona se incrementa si hereda variantes específicas en un gen relacionado con la "poda sináptica" - la eliminación de las conexiones entre neuronas. Según los resultados, por primera vez, se ha establecido una relación causal entre el origen de esta enfermedad psiquiátrica  devastadora y  variantes genéticas específicas y por tanto, con un proceso biológico. También ayuda a explicar las observaciones de décadas: la poda sináptica es particularmente activa durante la adolescencia, que es el período típico de inicio de síntomas de la esquizofrenia, y los cerebros de pacientes esquizofrénicos tienden a mostrar un menor número de conexiones entre las neuronas. El gen, llamado Componente del Complemento 4 (C4), juega un papel conocido en el sistema inmune, pero ahora se ha demostrado que desempeña también un papel clave en el desarrollo del cerebro y el riesgo de esquizofrenia. Ello nos puede permitir desarrollar futuras estrategias terapéuticas que se dirijan a las raíces del trastorno, y no sólo a sus síntomas.

El estudio, que aparece en la edición online del 27 de  enero  del 2016 de la revista  Nature, fue dirigido por investigadores del Centro Stanley del Instituto Broad para la Investigación Psiquiátrica de la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston. Incluyen al autor senior, Steven McCarroll, Director de  Genética del Centro Stanley y Profesor Asociado de Genética en la Escuela de Medicina de Harvard; Bet Stevens, profesor neurólogo y asistente de neurología en el Hospital Infantil de Boston y miembro del Instituto Broad; Michael Carroll, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard e investigador del Hospital Infantil; y el primer autor Aswin Sekar, un doctorando  de la Escuela de Medicina de Harvard.


El estudio tiene el potencial de revitalizar la investigación interdisciplinar sobre una enfermedad debilitante. La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico devastador que afecta aproximadamente al uno por ciento de la población y se caracteriza por alucinaciones, retraimiento emocional, y una disminución de la función cognitiva. Estos síntomas comienzan con mayor frecuencia en los pacientes cuando son adolescentes o adultos jóvenes. Descrito por primera vez hace más de 130 años, la esquizofrenia carece de tratamientos muy eficaces y se han visto pocos avances médicos o biológicos durante el último medio siglo. En el verano de 2014, un consorcio internacional, dirigido por investigadores del Centro Stanley del Instituto Broad, identificó más de 100 regiones del genoma humano portadoras de factores de riesgo para la esquizofrenia. El estudio recientemente publicado informa ahora del descubrimiento del gen específico más potente entre estos factores de riesgo y lo relaciona con un proceso biológico específico en el cerebro.


"Dado que la esquizofrenia fue descrita por primera vez hace más de un siglo, su biología subyacente ha sido una caja negra, en parte debido a que ha sido prácticamente imposible modelar este trastorno en células o animales", dijo McCarroll. "El genoma humano está proporcionando una nueva y poderosa forma de estudiar esta enfermedad. Comprender como influyen en el riesgo de sufrir esquizofrenia esos componentes genéticos, es una manera de conseguir la apertura de la caja negra, mirando el interior, y empezando a ver los mecanismos biológicos reales".


"Este estudio marca un punto de inflexión crucial en la lucha contra las enfermedades mentales", dijo Bruce Cuthbert, Director en Funciones del Instituto Nacional de Salud Mental. "Debido a que los orígenes moleculares de las enfermedades psiquiátricas se entienden poco-, los esfuerzos de las compañías farmacéuticas para buscar nuevas terapias son pocos e inconsistentes. Este estudio cambia el marco. Gracias a este avance genético por fin podemos ver el potencial de las pruebas clínicas, la detección temprana, los nuevos tratamientos, e incluso la prevención".

 
El camino hacia el descubrimiento


La extraordinaria historia del descubrimiento requirió la recolección de ADN de más de 100.000 personas, un análisis detallado de la variación genética compleja en más de 65.000 genomas humanos, el desarrollo de una estrategia analítica innovadora, el examen de muestras de cerebro post mortem de cientos de personas, y el uso de modelos animales para mostrar que una proteína del sistema inmune también juega un papel previamente insospechado en el cerebro.


 La búsqueda mundial de datos  encuentra una pista; esta nueva investigación resuelve el misterio


En los últimos cinco años, los genetistas dirigidos por el Centro  Stanley del Broad Institute para la Investigación Psiquiátrica y sus colaboradores en todo el mundo recogieron más de 100.000 muestras de ADN humano de 30 países diferentes para localizar las regiones del genoma humano que albergan las variantes genéticas que aumentan el riesgo de esquizofrenia. La señal más fuerte, con diferencia, se encontró en el cromosoma 6, en una región de ADN asociada hace mucho con las enfermedades infecciosas, por lo que algunos observadores sugieren que la esquizofrenia podrían estar desencadenada por un agente infeccioso. Pero los investigadores no tenían idea de cuál de los cientos de genes en la región era realmente responsable o en qué forma actuaban.


En base al análisis de los datos genéticos, McCarroll y Sekar se centraron en una región que contiene un gen inusual llamado Componente del  Complemento 4 (C4). A diferencia de la mayoría de los genes, el C4 tiene un alto grado de variabilidad estructural: diferentes personas tienen diferentes números de copias y diferentes tipos del gen. McCarroll y Sekar desarrollaron una nueva técnica molecular para caracterizar la estructura de los genes C4 en muestras de ADN humano. También midieron la actividad de los genes C4 en cerca de 700 muestras de cerebro post mortem. Encontraron que la estructura de los genes C4 (ADN) podría predecir la actividad de los genes C4 (ARN) en el cerebro de cada persona - y utilizaron esta información para inferir la actividad del gen C4 partiendo de datos del genoma de 65.000 personas con y sin esquizofrenia. Estos datos revelaron una correlación sorprendente: los pacientes que tenían determinadas formas estructurales del gen C4 mostraron una mayor expresión de ese gen y, a su vez, tenían un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia.


Conexión de causa y efecto a través de la neurociencia


Pero ¿cómo exactamente la  C4 - la proteína expresada por el gen C4 y conocida por marcar microbios infecciosos para su destrucción por las células inmunes – afectaría  al riesgo de esquizofrenia?


Responder a esta pregunta requiere la síntesis de la genética y la neurobiología. Bet Stevens, recientemente galardonado con el MacArthur "Genius Grant," había encontrado que otras proteínas complemento  del sistema inmunológico también desempeñaban un papel en el desarrollo del cerebro mediante el estudio de un modelo experimental de la poda sináptica en el sistema visual del ratón. Michael Carroll había estudiado durante mucho tiempo el gen C4 por su papel en la enfermedad inmune, y había desarrollado ratones con diferentes números de copias del gen  C4. Los tres laboratorios se propusieron estudiar el papel de C4 en el cerebro.


Encontraron que la C4 jugaba un papel clave en la poda de sinapsis durante la maduración del cerebro. En particular, se encontró que la C4 era necesaria para que otra proteína (un componente de complemento denominada C3) se depositara sobre la sinapsis, como señal de que la sinapsis se debía podar. Los datos también sugieren que a mayor actividad de la  C4 en un animal, más sinapsis eran eliminadas en su cerebro en un momento clave en el desarrollo.


Los hallazgos podrían ayudar a explicar el antiguo misterio de por qué los cerebros de las personas con esquizofrenia tienden a tener una corteza cerebral más delgada con un menor número de sinapsis que aquellas de las personas sanas. El trabajo también puede ayudar a explicar por qué la aparición de síntomas de la esquizofrenia tiende a ocurrir en la adolescencia tardía: el cerebro humano experimenta normalmente una poda generalizada de sinapsis durante la adolescencia, especialmente en la corteza cerebral (la capa externa del cerebro, responsables de muchos aspectos de la cognición). Una poda sináptica excesiva durante la adolescencia y la adultez temprana, debido al aumento de la actividad del complemento (C4), podría dar lugar a los síntomas cognitivos observados en la esquizofrenia.


"Una vez que tuvimos los hallazgos genéticos delante de nosotros, comenzamos  a pensar en la posibilidad de que las moléculas del complemento estén etiquetando sinapsis de forma excesiva en el cerebro en desarrollo", dijo Stevens. "Este descubrimiento enriquece nuestra comprensión del sistema de complemento en el desarrollo del cerebro y en la enfermedad, y no podríamos haber hecho ese salto sin la genética. Estamos lejos de tener un tratamiento basado en esto, pero es emocionante pensar que un día, podríamos ser capaces de reducir el proceso de poda en algunos individuos y disminuir su riesgo".


La apertura de una vía hacia la detección temprana y hacia terapias potenciales


Más allá de proporcionar los primeros conocimientos sobre los orígenes biológicos de la esquizofrenia, el trabajo plantea la posibilidad de que algún día se podrían desarrollar terapias que pudieran "bajar" el nivel de la poda sináptica en las personas que presentan síntomas tempranos de la enfermedad. Este sería un enfoque radicalmente diferente de las terapias médicas actuales, que sólo abordan un síntoma específico de la esquizofrenia (psicosis) en lugar de las causas fundamentales de la enfermedad, y que no detienen el deterioro cognitivo u otros síntomas de la enfermedad. Los investigadores enfatizan que las terapias basadas en estos hallazgos están todavía a años de distancia. Aun así, el hecho de que se sepa gran parte sobre el papel de las proteínas de complemento en el sistema inmune significa que los investigadores pueden acceder a una gran cantidad de conocimiento existente para identificar posibles enfoques terapéuticos. Por ejemplo, los fármacos anti-complemento ya están en fase de desarrollo para el tratamiento de otras enfermedades.


"Por primera vez, el origen de la esquizofrenia ya no es una caja negra" dijo Eric Lander, Director del Instituto Broad. "A pesar de que aún es pronto, hemos visto el poder de la comprensión del mecanismo biológico de la enfermedad en otros entornos. Los primeros descubrimientos sobre los mecanismos biológicos de cáncer han dado lugar a muchos nuevos tratamientos y cientos de candidatos a fármacos en fase de desarrollo. La comprensión de la esquizofrenia acelerará el progreso de forma similar contra esta enfermedad devastadora que afecta a personas jóvenes".


El éxito de este esfuerzo fue posible gracias a la financiación del Centro para la Investigación Psiquiátrica Stanley en el Instituto Broad y el presente trabajo se ha dedicado al fallecido Ted Stanley. "A través de la filantropía, hemos sido capaces de hacer apuestas sobre ciencia arriesgada con resultados potencialmente transformadores," dijo el Director del Centro Stanley, Steven Hyman. "Con el apoyo del fallecido Ted y de Vada Stanley, los científicos del Instituto Broad tienen la libertad de reunir a las personas, las capacidades y los recursos de manera innovadora, a un ritmo sin precedentes."


"En esta área de la ciencia, nuestro sueño ha sido el de encontrar mecanismos de las enfermedades que conduzcan a nuevos tipos de tratamientos", dijo McCarroll. "Estos resultados muestran que es posible pasar de datos genéticos a una nueva forma de pensar acerca de cómo se desarrolla una enfermedad - algo que ha sido muy necesario."


Publicación en Nature: Sekar A, et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. DOI: 10.1038/nature16549