jueves, 17 de agosto de 2017

El sentido del oído: Como la naturaleza se las ha ingeniado para dotarnos de esta maravillosa herramienta para la supervivencia



Audición - Supervivencia y sociedad


Nuestras actividades normales requieren del sentido del oído, sin embargo, tomamos la audición como algo sin importancia. Esto se debe en gran parte a que el oído hace su trabajo tan bien, que no le prestamos atención. La audición es el único sistema sensorial que nos permite saber lo que está sucediendo en nuestro medio ambiente - no tenemos que ver la ramita que se está rompiendo para saber que hay algo detrás de nosotros que nos acecha en la oscuridad. Esta capacidad presupone tremendas ventajas para la supervivencia. Además, las estructuras sociales humanas se basan en la comunicación del habla que requiere el procesamiento sensible y rápido de la energía acústica que proporciona el oído interno normal.


Una Breve Historia de la Audición - Desde la Anatomía Básica a la Audición Activa


Al igual que otros órganos sensoriales que permiten a la humanidad experimentar el medio ambiente, los científicos han estado largamente fascinados por el funcionamiento del oído. En los mamíferos, el funcionamiento interno del oído está encapsulado dentro del hueso más duro del cuerpo. Además, contiene los huesos más pequeños, los músculos más pequeños y el más pequeño, y sin embargo, uno de los órganos más elegantes del cuerpo, la cóclea (parte del oído interno). El progreso en la comprensión de la estructura y función de este pequeño órgano, relativamente inaccesible, ha sido lento y con  hitos ampliamente espaciados. En el siglo XV, se había observado la presencia del tímpano y dos de los tres huesos del oído medio. Casi 300 años pasarían antes de que Domenico Cotugno descubriera que, a diferencia del oído medio que está  lleno de aire, el oído interno está lleno de líquido. Un siglo después, Ernst Reissner describió la presencia de dos compartimentos líquidos distintos en la cóclea. Las mejoras en los métodos microscópicos durante el siglo XIX dieron lugar a la minuciosa descripción de Alfonso Corti de las células que comprenden el órgano receptor sensorial del oído interno.

Entre 1877 y 1900 se inventaron tres máquinas que mejoraron grandemente el papel que la audición jugaría en nuestras vidas cotidianas. Alexander Graham Bell nos dio el teléfono, Thomas Edison el fonógrafo, Nikola Tesla y Guglielmo Marconi, la radio. La fabricación y la comercialización de estas invenciones requirieron muchos años pero los humanos quedamos fascinados con la captura y la transmisión de voces, de música, o de otros sonidos a lo largo del tiempo y de la distancia. Esta nueva tecnología de sonido tuvo un impacto instantáneo y monumental en nuestra imaginación cultural y dio inicio a  la revolución en las tecnologías de la comunicación tan central en la historia del siglo XX y XXI. A finales del siglo XIX y primera mitad del siglo XX, científicos como Hermann von Helmholtz y Georg von Békésy se interesaron por este órgano que había recuperado un papel central en la sociedad humana. Su trabajo llevó al concepto del oído como un dispositivo elegante, pero esencialmente pasivo que convierte la energía mecánica del sonido en señales eléctricas que se envían al cerebro. Estos estudios culminaron con el Premio Nobel  en Medicina y Fisiología otorgado a Georg von Békésy en 1961.

Durante los dos decenios siguientes se lograron avances significativos, en particular en lo que respecta a la estructura fina coclear y a los mecanismos celulares para la conversión de señales mecánicas en cambios en los potenciales eléctricos. Sin embargo, la visión predominante de la función coclear continuó siendo la de un receptor mecánico pasivo para los cambios de presión provocados por el sonido en los fluidos cocleares. Pero, ya en 1948 hubo sugerencias de que un mecanismo activo podría ser necesario para explicar los exquisitos poderes de resolución de frecuencia de la cóclea.

Nuestra comprensión de cómo funciona el oído entró en una fase emocionante a finales del siglo XX,  cuando se descubrió que el oído interno realmente genera sonidos. El resto de este texto proporcionará una visión contemporánea de cómo funciona la audición y describirá lo que se sabe acerca de las células del oído interno que producen sonidos y contribuyen a lo que ahora se considera audición activa. El primer paso en esta visión de conjunto requiere una descripción de la energía mecánica que llamamos sonido.


Sonido - Vibraciones mecánicas - Ondas de presión


Los órganos sensoriales del ojo, oído, lengua y piel son sensibles a formas específicas de energía. La nariz y la lengua detectan la energía química, el ojo detecta la energía de la luz, la piel detecta el calor y la energía mecánica. El sonido es una forma de energía mecánica. Las fuerzas mecánicas pueden ser constantes, como el peso de un libro en la mano, o pueden vibrar, como el coche cuando va sobre el límite de velocidad. El sonido se genera por vibraciones mecánicas (como una cuerda de violín que vibra). Esto crea pequeñas oscilaciones de moléculas de aire que a su vez hacen que las moléculas adyacentes oscilen a medida que el sonido se propaga lejos de su fuente. 

El sonido se denomina onda de presión porque, cuando las moléculas de aire se acercan, la presión aumenta (compresión) y a medida que se mueven más lejos, la presión disminuye (rarefacción). Dado que una onda de presión consiste en una perturbación molecular, las ondas sonoras no pueden viajar a través de un vacío. La velocidad del sonido en el aire es de alrededor de 340 metros/seg, por lo que al dividir los segundos entre la visión de un relámpago y la audición del trueno por 3, da una medida aproximada, en kilómetros, de lo lejana que se encuentra la tormenta. Las ondas sonoras viajan  rápido en sólidos, lentas en líquidos y más lentas en el aire. 

Las vibraciones sonoras se extienden de unos cuantos ciclos por segundo a millones de ciclos por segundo. El oído humano se limita a un rango de entre 20 a 20.000 ciclos por segundo. El sonido a una velocidad de vibración de más de 20.000 ciclos por segundo se llama ultrasonido. Otros mamíferos pueden escuchar ultrasonidos, algunos como las ballenas pueden oír sonidos de unos 100.000 ciclos por segundo.

Un sonido se caracteriza por su frecuencia e intensidad. La frecuencia de un sonido contribuye a su tono y se mide contando el número de ciclos por segundo en la vibración. La intensidad es una medida de sonoridad.

 Si contemplamos un piano, la tecla central es el DO medio en el teclado (vea la Figura 1). Si el piano está correctamente afinado, el DO medio tiene una frecuencia de 256 ciclos por segundo, el DO una octava más alto (7 teclas blancas a la derecha) tiene una frecuencia de 512 ciclos por segundo. Las personas con audición normal pueden diferenciar entre dos sonidos que difieren en menos del 0,5%. Con el fin de apreciar la pequeña diferencia de frecuencia que esto supone  sólo es necesario apreciar que el DO medio difiere del DO sostenido (la tecla del piano negro inmediatamente a la derecha del DO) en más del 5%.


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Figura 1Las ondas de presión del sonido están representadas
 por las líneas concéntricas que avanzan, en forma de radiación, 
alejándose del origen de la vibración.






La intensidad de un sonido es una medida de su sonoridad y refleja cómo las moléculas de aire se compactan durante la fase de compresión de una onda sonora. El oído puede detectar sonidos en los que la vibración del aire en el tímpano es menor que el diámetro de una molécula de hidrógeno. El oído tiene la capacidad de discriminar intensidades sobre una diferencia de 100.000 veces en energía. Si los sonidos son aún más fuertes pueden causar dolor y dañar las estructuras del oído interno.


La tarea de todos los órganos auditivos es analizar los sonidos ambientales y transmitir los resultados de ese análisis al cerebro. El cerebro interpreta el análisis del oído. Todos los órganos sensoriales tienen células sensoriales especializadas que convierten una señal ambiental en energía eléctrica. El cambio en la energía eléctrica se convierte entonces en un tipo de código digital que se transmite al cerebro. El sistema auditivo humano realiza un análisis del sonido que entra en el oído antes de la conversión al código neural. El oído interno determina primero cuánta energía está contenida en las diferentes frecuencias que componen un sonido específico. La cóclea está diseñada para que sea más sensible a una frecuencia específica (digamos DO medio) en un lugar y más sensible a otra frecuencia (digamos DO alto) en otro. Estas diferentes localizaciones luego transmiten información al cerebro. Si el cerebro recibe un aumento en la actividad de la localización DO central entonces sabe que el sonido original contenía energía a esa frecuencia. Esta "cartografía" de la información de frecuencia es sólo una de varias estrategias que el oído utiliza para codificar la información entrante. El análisis de frecuencia de los sonidos ambientales comienza en el oído externo.


El análisis del sonido comienza cuando este entra en el Oído Interno


Hace millones de años los animales marinos tenían órganos auditivos que les permitían detectar sonidos en el agua. Cuando los animales evolucionaron  a vivir en tierra tuvieron que detectar los sonidos ambientales que viajaban a través del aire. Esto creó un reto especial porque sus órganos del oído interno seguían llenos de líquido. Cuando el sonido pasa de un medio a otro (como, en este ejemplo, de aire a agua), una cierta energía es reflejada por la superficie y no pasa al nuevo medio. Con el fin de reducir estas reflexiones y maximizar la transferencia de energía sonora del medio ambiente lleno de aire al oído interno lleno de líquido, los animales terrestres desarrollaron orejas externas como colectores de sonido y oídos medios como amplificadores de fuerza mecánica. Es fascinante que los pequeños huesos en el oído medio parecen haber evolucionado a partir de las branquias que ya no eran necesarias.

La parte externa del oído externo refleja el sonido hacia el canal auditivo (ver Figura 2). Una vez en el canal auditivo, las ondas de presión están alineadas de modo que golpean el tímpano en ángulo recto. La reflexión de sonidos de diferente frecuencia no es la misma y como resultado la amplitud relativa de algunas frecuencias es mayor que otras. El resultado es que la amplitud relativa de las diferentes frecuencias en el tímpano difiere, incluso si el sonido comienza en la misma intensidad para todas las frecuencias. La modificación del sonido original por el oído externo es un tipo de análisis que el cerebro aprende a interpretar. La composición de la frecuencia de los sonidos familiares ayuda al sistema auditivo en la determinación de dónde está viniendo un sonido. 

Se puede realizar un experimento simple para apreciar el "análisis de frecuencia" realizado por el oído externo. Poniendo las manos sobre las orejas y doblando la parte superior de las orejas, cambia la energía de las diferentes frecuencias en el oído. Pídale a un amigo que chasquee los dedos o de una palmada detrás suyo, antes y después de poner las manos sobre las orejas. El sonido parecerá venir de diferentes lugares, especialmente si el sonido viene de arriba o debajo de la cabeza, porque el cerebro intenta analizar la entrada del oído al cerebro basado en el patrón de frecuencia normal.


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Figura 2: Las ondas de presión del altavoz pasan
 a través del aire hacia el oído externo, 
que recoge el sonido y lo pasa al tímpano.


Los huesos del oído medio conducen el sonido del tímpano a los fluidos del oído interno. El tímpano es más grande que la ventana oval. La disminución en el área de estas dos membranas conduce a un aumento en la presión (la presión es igual a la fuerza dividida por área, y a medida que el área se hace más pequeña, la presión aumenta). Los huesos del oído medio actúan como palancas mecánicas y aumentan la presión del sonido en la entrada de la cóclea. Todo esto es necesario para maximizar la energía de sonido que llega a los fluidos del oído interno. Hay un tubo (llamado la trompa de Eustaquio) que conecta el oído medio con la nariz. Su propósito es permitir que la presión del aire en el oído medio sea igual a la presión del aire en el ambiente. El balance de presión permite que el tímpano vibre libremente. A veces, cuando se tiene un resfriado, el tubo está bloqueado y la presión del oído medio no puede ser equilibrada. Se puede experimentar entonces el malestar e incluso el dolor que puede resultar si se cambia rápidamente la altitud (como cuando un avión aterriza). 

La libertad de movimiento de los huesos del oído medio puede reducirse por ciertas enfermedades que conduce a la pérdida de la audición. Cualquier problema en el oído externo o medio que conduce a una reducción de la energía de sonido que entra en el oído interno lleva a lo que se llama una pérdida auditiva conductiva. Muchos de estos problemas se pueden corregir, bien a través de farmacos o con cirugía, y contrastan con los problemas de audición a largo plazo que surgen del daño a las estructuras en el oído interno.


El oído interno – cerrado y especializado


El oído interno contiene los sistemas sensoriales del equilibrio y la audición. Su ubicación es cercana al centro del cráneo y está envuelto en los huesos más duros del cuerpo que lo convierten en uno de los  sistemas sensoriales mas protegidos. Esta protección refleja la importancia de la audición y el equilibrio para la supervivencia. Los órganos del equilibrio son mucho más antiguos que los del oído y evolucionaron con los primeros organismos multicelulares. Todos los órganos de equilibrio de vertebrados son similares en estructura y función. El órgano de la audición evolucionó a partir de uno de los órganos del equilibrio y esta herencia se conserva  en el desarrollo fetal. La estructura básica del oído interno humano está presente en el feto a los 6 meses y la audición comienza antes del nacimiento. La porción auditiva del oído interno de los mamíferos difiere estructuralmente de la de las aves, los reptiles y los peces, pero su función en todos los animales es la misma - decirle al cerebro cuánta energía está contenida en un sonido ambiental y en qué frecuencias se encuentra esa energía.


La batería del oído interno - un grupo de células proporciona energía a otro grupo


El oído interno se divide en dos cámaras llenas de líquido, una dentro de la otra. La figura 3 ilustra la organización básica de los órganos de la audición y el equilibrio. El fluido en las dos cámaras difiere sobre la base del tipo de iones que cada una contiene. El líquido en la cámara externa o huesuda se llena con una solución de sal sódica (llamada perilinfa) que se asemeja a la composición iónica en la sangre o en los fluidos encontrados en el cerebro. La cámara interna o membranosa se llena con una solución de sal de potasio (endolinfa) que se asemeja al líquido que se encuentra normalmente dentro de las células del cuerpo. Las células especializadas que enlazan partes de la cámara membranosa y "bombean" el potasio en la cámara membranosa mantienen la diferencia en la concentración entre las dos cámaras. La diferencia en la composición química de estos dos fluidos proporciona energía química (como una batería) que potencia las actividades de las células sensoriales.



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      Figura 3: Diagrama simplificado que muestra la organización
 de los órganos del oído interno de la audición y el equilibrio.

Esta división del trabajo es única para el oído interno porque la función de las células principales se basa en la energía química proporcionada por otras células. En prácticamente todos los demás sistemas, ya sean los músculos del corazón, el cerebro o la retina del ojo, las células principales deben combinar nutrientes y oxígeno para producir la energía que utilizan para realizar sus funciones. En el oído interno, los procesos metabólicos se realizan mediante un órgano llamado estria vascularis localizado a medio milímetro del órgano auditivo. La estria vascularis es esencialmente una pila cuya corriente eléctrica potencia la audición. Es lo suficientemente potente como para que pudiera ser utilizado como batería para los audífonos si se pudiera aprovechar su energía.


A tamaño mas pequeño, mayor sensibilidad mecánica


Un epitelio sensorial forma una pequeña porción de la pared de la cámara membranosa. Se compone de las células sensoriales junto con células "de apoyo" que ayudan a apoyar la función de las células sensoriales tanto estructural como funcionalmente. Algunas de las células de apoyo pueden bombear potasio en la endolinfa y otras contribuirán a la fabricación de sustancias que están conectadas a los extremos de las células sensoriales que están expuestas a la endolinfa. El epitelio sensitivo del oído interno está entre los órganos más pequeños en el cuerpo, conteniendo menos de 20.000 células sensoriales. Comparemos esto con el millón de fotorreceptores en el ojo. 

Los órganos del oído interno deben ser pequeños porque cualquier aumento en su tamaño aumentaría su masa. Un aumento de masa aumentaría la fuerza mecánica que se requeriría para hacerlos vibrar. Cualquier aumento en la fuerza motriz representaría una disminución en la sensibilidad del sistema (una pérdida auditiva). El pequeño número de células en el órgano de la audición significa que la pérdida de incluso un número pequeño afecta a la audición. Mientras millones de fotorreceptores en la retina mejoran la resolución visual, millones de células ciliadas disminuirían la sensibilidad de los órganos celulares. La pérdida de 1.000 fotorreceptores apenas se nota, sin embargo, la pérdida de 1.000 células sensoriales en el oído conduce a la pérdida de la audición. 

La masa del epitelio sensorial coclear se reduce aún más porque tiene sólo un pequeño número de vasos sanguíneos. El número de vasos sanguíneos requeridos por el órgano de Corti se reduce por un sistema único para convertir la energía metabólica de azúcar y oxígeno en la sangre en un potencial eléctrico. El método indirecto para el suministro de las demandas metabólicas del órgano de Corti es adaptativo porque el sistema auditivo es lo suficientemente sensible como para "oír" las vibraciones asociadas con la circulación sanguínea a través de los vasos sanguíneos. Es una suerte que estén ubicados lejos del órgano de Corti.


Las células ciliadas convierten la energía mecánica en energía eléctrica


Las células ciliadas son las células receptoras sensoriales de la audición y el equilibrio. Son tan importantes para el sentido del oído interno como los quimiorreceptores son para el gusto y el olfato; Como los fotorreceptores son para la visión; Y como los mecanorreceptores de la piel, los músculos y las articulaciones son para el tacto y la propiocepción. Las células ciliadas son mecanorreceptores especializados que convierten los estímulos mecánicos asociados con la audición y el equilibrio en la información neuronal para su transmisión al cerebro. La conversión de un tipo de energía a otro se llama transducción y las células ciliadas son mecanotransductores.

Las células ciliadas sensoriales no tienen nada que ver con el pelo del cuerpo, se llaman células ciliadas debido a su aspecto bajo el microscopio. Tienen una colección de unas 100 proyecciones celulares finas en un extremo de la célula. Estas proyecciones (estereocilios) son similares a proyecciones más pequeñas (microvillosas) asociadas con la superficie de las células que recubren el intestino o las vías respiratorias superiores. Los estereocilios están dispuestos en filas que aumentan de longitud hacia un lado de la célula. Los estereocilios individuales son largos y están rellenos con una molécula de tipo filamento rígida llamada "actina". La actina sirve como un tipo de esqueleto (llamado citoesqueleto porque está dentro de la célula). Un haz de estereocilios se encuentra en el extremo "apical" de la célula de modo que visto en fotomicrografías, las células parecen tener  cabello, de ahí el nombre célula pilosas o ciliadas. El estilo de los cilios varía entre los diferentes órganos auditivos y de equilibrio. Las células auditivas ciliadas tienen algo así como un corte al rape, mientras que algunas células ciliadas del equilibrio poseen un estilo que bordea el punk rock. Los diferentes estilos de cilios reflejan diferencias en la función entre los órganos de la célula ciliada.


Sinapsis - Comunicación hacia y desde el cerebro


Las células ciliadas poseen sinapsis situadas en el extremo de la célula opuesta al haz de estereocilios. Las sinapsis son estructuras que permiten la comunicación entre células neuronales. Un lado de la sinapsis es presináptico y el otro postsináptico. Un producto químico conocido como "neurotransmisor" es secretado por la célula presináptica y cambia el potencial de membrana de la célula postsináptica. Hay dos tipos de sinapsis asociadas con las células ciliadas. Las sinapsis "aferentes" transmiten información al sistema nervioso central mediante la excitación de "potenciales de acción" en las fibras nerviosas aferentes que entran en el cerebro. Los potenciales de acción son esencialmente impulsos que viajan por la fibra y transportan información en un tipo de código digital.

Las sinapsis "eferentes" modulan el potencial de membrana de la célula ciliada en respuesta a la liberación del neurotransmisor de su elemento presináptico, que es el terminal de una fibra nerviosa que se origina en el interior del tronco encefálico. Las señales neurales del cerebro transportadas por estas fibras eferentes tienen la capacidad de cambiar la "ganancia" (amplificación, similar a cambiar el control de volumen en una radio) de las células ciliadas que inervan. El cerebro no puede cambiar la ganancia de las células sensoriales quimiorreceptoras o fotorreceptoras directamente porque, a diferencia de las células ciliadas, no son inervadas por las fibras nerviosas (haces de axones) del sistema nervioso central.


La organización de los haces de estereocilios y la mecanotransducción.


El papel sensorial de las células ciliadas se logra mediante la activación de las fibras nerviosas auditivas o vestibulares que transportan información al cerebro. La liberación de un neurotransmisor en una sinapsis aferente está regulada por cambios en el potencial de membrana de la célula ciliada en respuesta a la flexión de su haz de estereocilios. La flexión del haz es un evento mecánico por lo que las células ciliadas son mecanorreceptores (los fotorreceptores y los quimiorreceptores cambian su potencial de membrana en respuesta a la luz y los productos químicos respectivamente. El cambio en el potencial de membrana de una célula receptora sensorial en respuesta a un estímulo apropiado se llama potencial receptor). 

Los estereocilios de cada célula ciliada están dispuestos en una geometría precisa. Esta disposición es asimétrica y polarizada porque los estereocilios están dispuestos en hileras de estereocilios cortos, medianos y altos. Hay una progresión gradual de la fila más corta a la fila más alta que da al haz la apariencia de un órgano de tubo. La organización del haz de filas cortas a altas está relacionada con las consecuencias funcionales que doblar el haz supone para  el potencial de la membrana celular. Doblar el haz en la dirección de la fila más alta conduce a un aumento en la actividad neuronal. La flexión del haz en la dirección opuesta conduce a una disminución de la actividad. Por lo tanto, cada célula ciliada codifica la dirección y el grado de flexión del haz de estereocilios aumentando o disminuyendo la velocidad de disparo de la fibra aferente postsináptica en proporción a la magnitud de la curva.


Los órganos de la audición y el equilibrio


Los órganos sensoriales del  oído interno difieren en la manera en que sus haces estereocílicos de la célula ciliadas se doblan mecánicamente. Las células ciliadas de cada órgano se agrupan en uno de los tres tipos de epitelio sensorial. Las maculas y las crestas son el epitelio sensorial del sistema vestibular (equilibrio) y el órgano de Corti es el epitelio sensorial de la cóclea. Hay dos máculas (el sáculo y el utrículo), tres crestas y un órgano de Corti a cada lado de la cabeza. Los estereocilios de las células ciliadas de cada mácula estan ligados a una estructura superpuesta cuyo movimiento hace que se doblen. Inclinar la cabeza o pisar el freno del coche hace que la masa superpuesta en las máculas se mueva en relación con las células ciliadas, doblando el haz de estereocilios y activando las fibras nerviosas aferentes conectadas a las células ciliadas. El cerebro interpreta la información entrante y le dice a los músculos del cuerpo qué hacer de manera inconsciente. Los estereocilios en una cresta se doblan en respuesta al movimiento del líquido en un canal semicircular (ver Figura 4).

Los fluidos se ponen en movimiento por rotación alrededor del eje del canal. Por ejemplo, al ver un partido de tenis se gira la cabeza para seguir la pelota. Esto hace que el fluido en el "canal horizontal" se mueva en relación con la cresta y se estimulen las fibras nerviosas. El resultado final es que los músculos de los ojos se mueven (de nuevo, sin atención consciente) para estabilizar el campo visual. 

Mientras que las células ciliadas en los órganos terminales vestibulares permanecen fijas en relación con la cavidad ósea en la que están localizadas, las células ciliadas del órgano de Corti se mueven (o vibran) en respuesta al sonido. Los estereocilios de las células ciliadas del órgano de Corti se insertan en una estructura superpuesta (la membrana tectorial), que vibra menos que las células ciliadas, y los movimientos diferenciales doblan el haz de estereocilios. Esta disposición puede vibrar a frecuencias de entre 20 ciclos/segundo a 20.000 ciclos/segundo para los seres humanos.



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Figura 4: Un dibujo de las cámaras óseas del oído interno.
 Las cámaras óseas (moradas) del oído interno tienen formas geométricas precisas
.



El órgano de Corti - El Templo de la Audición


El órgano de la audición en los mamíferos es una estructura en espiral llamada la "cóclea" que deriva de la palabra griega para caracol. Sale en espiral desde el sáculo (uno de los órganos del equilibrio). Hay 2 vueltas y media en la cóclea humana y si desenrolláramos la cóclea se estiraría a casi dos centímetros y medio  de longitud. Al enrollarse en espiral, el órgano ocupa menos espacio.

El epitelio sensorial del oído interno se llama el órgano de Corti pues este científico italiano fue el que primero lo describió. Sus ordenadas filas de células ciliares externas  son  únicas entre los órganos del cuerpo. La figura 5 muestra una sección corta del órgano de Corti, girando en espiral en la cóclea. El órgano de Corti es más grande y la membrana basilar en la que se sienta es más larga a medida que se aleja de la base de la cóclea. Esta diferencia de tamaño es consistente con el hecho de que las diferentes frecuencias de sonido resultan en mayores vibraciones del órgano de Corti dependiendo de en qué punto de la longitud de la cóclea se esté midiendo. Las estructuras cortas y más cortas cerca de la base de la cóclea responden mejor a las altas frecuencias, mientras que las estructuras más largas y más grandes, situadas cerca de la parte superior de la cóclea, responden mejor a las frecuencias bajas. Esto es similar a la organización de un piano donde las cuerdas más largas, más grandes producen los sonidos más bajos (graves) de la frecuencia.



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Figura 5: Un dibujo del órgano de Corti.
 La base ancha de la cóclea de la cual viene este segmento está hacia el fondo de la página.
El eje central de la cóclea en espiral está a la izquierda del dibujo.


Cuando el sonido se transmite al oído interno, el órgano de Corti empieza a vibrar de arriba abajo. Puesto que la membrana basilar está unida al hueso y al ligamento en sus dos extremos, el área de máxima vibración está cerca de la tercera fila (más lejana a la derecha) de células ciliadas externas. La membrana tectorial superpuesta no es tan flexible, por lo que los estereocilios se doblan cuando el órgano de Corti se mueve hacia arriba y hacia abajo contra ella. El potencial eléctrico dentro de las células ciliadas cambia a medida que los estereocilios se doblan.

En ningún otro órgano del cuerpo es tan fácil ver la organización precisa de las células principales. Las células de soporte del órgano de Corti no se encuentran inmediatamente adyacentes a las células ciliadas externas de modo que durante la mayor parte de la longitud de estas células de forma cilíndrica están rodeadas por un espacio lleno de fluido relativamente grande (la Figura 6 proporciona una vista de una fila de las células ciliadas). 

Las imágenes del órgano de Corti obtenidas con microscopios electrónicos se publican rutinariamente mostrando la apariencia de columnata del órgano de Corti. Las tres filas de columnas son las células ciliadas externas y el órgano es hermoso por la misma razón que los antiguos templos griegos son hermosos. El espacio alrededor de las celdas le permite ver su organización y apreciar su papel en el apoyo al resto de la estructura. En ningún otro órgano del cuerpo se encuentran grandes espacios llenos de líquido alrededor de las células principales. Las neuronas en el cerebro están rodeadas por células de apoyo. Las células de los músculos del corazón están cerca una de otra. Ahora sabemos que los espacios alrededor de las células ciliadas externas permiten que las células cambien su longitud durante la audición.



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Figura 6: Vista de una porción de la tercera hilera de células ciliadas externas. 
La vista es lo que se vería si se estuviera mirando hacia el eje central de la cóclea
 y el conjunto más lateral de células de apoyo hubiera sido eliminado.
 El órgano de Corti está girando hacia arriba.




Células ciliadas interiores y exteriores


La presencia de dos tipos de células ciliadas, las células ciliadas internas y externas, en el órgano de Corti fue apreciada hace casi 100 años, pero la función de los dos sólo ha quedado clara a finales del siglo pasado. La primera pista de que podrían desempeñar diferentes papeles en la audición se produjo como resultado de una minuciosa investigación anatómica que reveló que la mayoría de las fibras nerviosas que llevan información al cerebro sólo contactan con las células ciliadas internas. Esto significaba que la mayoría de la información sobre el mundo acústico llegaba al cerebro a través de las células ciliadas internas. ¿Cuál era entonces el papel de las células ciliadas externas que son más de tres veces más numerosas? El misterio se vio agrandado por el descubrimiento de que las fibras neurales procedentes de neuronas en el interior del cerebro, que envían información a las células ciliadas, sólo tocan las células ciliadas externas. 

Posteriormente se determinó que los estereocilios de las células ciliadas exteriores están firmemente incrustados en la membrana tectorial superpuesta, mientras que los estereocilios de las células ciliadas internas sólo hacen una conexión tenue. Las células ciliadas externas están situadas cerca del centro de la membrana basilar donde las vibraciones serán mayores mientras que la membrana basilar se ancla bajo las células ciliadas internas (ver Figura 5). Estas observaciones sugieren que el movimiento de los estereocilios y la modulación resultante de sus corrientes iónicas es probable que sea mayor para las células ciliadas externas que para las células ciliadas internas. Varios estudios que habían examinado los oídos internos de las personas sordas poco después de su muerte demostraron que se requerían células ciliadas exteriores para la audición. Estaba claro que las células ciliadas internas servían para transmitir información al cerebro, pero el papel de las células ciliadas externas seguía siendo un misterio.

Las vibraciones mecánicas del órgano de Corti habían sido analizadas por ingenieros desde la década de 1940. Su análisis fue capaz de explicar la selectividad de frecuencia inicialmente medida por Von Bekesy en la cóclea obtenida a partir de cadáveres. Se sabía en ese momento que la selectividad de frecuencia medida y la selectividad de frecuencia calculada a partir del análisis de ingeniería no se aproximaban a la selectividad de frecuencia del oído humano o la selectividad de frecuencia que se podía medir a partir de fibras nerviosas individuales. Poco después de la Segunda Guerra Mundial un astrofísico estadounidense, que había trabajado en radar durante la guerra, sugirió que la selectividad de frecuencia de la cóclea podría ser mejorada si una fuente de energía mecánica estuviera presente en la cóclea. Su sugerencia fue ignorada en gran medida hasta que varios grupos de ingeniería a finales de los 70 redescubrieron los beneficios potenciales de esta fuente de energía hipotética. 

Los investigadores fueron forzados a considerar la posible existencia de este "amplificador coclear" cuando las medidas aumentadas de oídos vivos (en oposición a muertos) revelaron que la selectividad mecánica de frecuencia en el oído vivo comenzaba a acercarse a la del oído humano. El concepto de que una fuente de energía mecánica existiera en la cóclea apareció validado cuando a finales de los 70 se descubrió que el oído interno produce sonidos. Estos sonidos se pueden medir colocando un micrófono sensible en el canal auditivo. Se llamaron emisiones otoacústicas y ahora se miden de forma rutinaria para evaluar la audición. Su descubrimiento fue asombroso para la fisiología sensorial porque equivalía a encontrar que la luz sale del ojo (que nunca se ha observado). En el plazo de cinco años se descubrió que la célula ciliada externa  podría alargarse y acortarse por la estimulación eléctrica. La función de la célula ciliada externa en la audición se percibe ahora como la de un amplificador coclear que refina la sensibilidad y la selectividad de frecuencia  de las vibraciones mecánicas de la cóclea.


Electromotilidad de la célula ciliada externa


Las células ciliadas externas tienen una forma cilíndrica. Su diámetro es de aproximadamente 9 micrómetros que es ligeramente mayor que el diámetro de un glóbulo rojo. Su extremo apical acaba en una placa plana rígida en la que se insertan los estereocilios y su extremo sináptico es un hemisferio (véase la figura 7). Cada una de estas tres regiones (ápice plano, cilindro medio y base hemisférica) tiene una función específica. 

Los estereocilios en la parte superior de la célula son responsables de convertir la energía mecánica del sonido en energía eléctrica. Las estructuras sinápticas se encuentran en la base de la célula ciliada y son responsables de convertir la energía eléctrica en energía química mediante la modulación de la liberación de neurotransmisores que activan la octava fibra nerviosa craneal que entra en contacto con la célula. La parte superior y la parte inferior de la célula ciliada externa realizan funciones que son comunes a todas las células ciliadas. La parte cilíndrica alargada de la célula ciliada exterior es donde la energía eléctrica se convierte en energía mecánica. Esta función es única para la célula ciliada externa. 

Ninguna otra célula ciliada (ni ningún otro tipo de célula) es capaz de cambiar su longitud a frecuencias acústicas en respuesta a la estimulación eléctrica. Estos cambios de longitud pueden ser superiores al 1% de la longitud original de la célula si la estimulación eléctrica es grande. El mecanismo físico responsable de esta electromotilidad sigue en estudio, pero hay evidencias de que las membranas celulares pueden moverse en respuesta a estímulos eléctricos de alta frecuencia. Es posible que todas las membranas generen fuerza mecánica pero que la célula ciliada externa esté especializada para generar cambios de longitud. No debería sorprender que haya características estructurales que son únicas para la célula ciliada externa, lo que facilita su capacidad para experimentar rápidos cambios de longitud.




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Figura 7Dibujo de células ciliadas externas
 que muestran el efecto de diferentes presiones internas.
 La célula ciliada externa se divide en tres partes.
 La parte superior acaba en una placa plana en la que se insertan los estereocilios.
 La base de la célula es hemisférica.


La célula ciliada externa está presurizada


La mayoría de las células del  cuerpo tienen un "esqueleto" interno que mantiene la forma de la célula. Varios tipos de moléculas grandes relativamente rígidas normalmente forman el llamado citoesqueleto. Estas moléculas grandes se unen para formar un andamio que se extiende por el interior de una célula. Los estereocilios de todas las células ciliadas son rígidos debido a la abundancia de una de estas proteínas citoesqueléticas. Todas las células ciliadas excepto la célula ciliada externa también tienen el citoesqueleto que atraviesa la célula a través de su cuerpo celular. 

Debido a que un esqueleto interno reduciría la electromotilidad, la naturaleza parece haber eliminado el citoesqueleto central de la porción cilíndrica de la célula ciliada externa para mejorar la flexibilidad de la célula. La célula ciliada externa debe ser más que flexible, pero también debe ser lo suficientemente fuerte como para transmitir fuerza al resto del órgano de Corti. Como resultado, la célula ciliada exterior está presurizada. Las células presurizadas son comunes en el reino vegetal, pero rara vez se encuentran en las células del reino animal. Las células vegetales, como las encontradas en la base de un árbol, están altamente presurizadas. Esto permite que las células de la planta puedan sostener el peso del árbol y seguir siendo lo suficientemente flexibles como para doblarse y no romperse con el  viento. 

El fluido presurizado que llena la célula ciliada exterior es sólo una parte de la historia. La mayoría de las células de nuestro cuerpo no toleran la presión interna porque la membrana que las rodea tiene la fuerza de una burbuja de jabón. Una célula presurizada convencional se expandirá hasta que rompa. La célula ciliada exterior ha reforzado la membrana a lo largo de la parte cilíndrica de la celda para evitar que se rompa y mantener la forma cilíndrica.


En un experimento, se aislaron células ciliadas externas del órgano de Corti y se mantuvieron vivas para registrar su electromotilidad mientras se registraban sus movimientos en video. Durante estos experimentos, las células ciliadas externas se colapsaron (como la célula de la derecha de la Figura 7) cuando se expusieron a grandes dosis de aspirina (equivalente a lo que se tendría en la sangre después de tomar 8 pastillas de aspirina). Se ha sabido que la aspirina causa una pérdida auditiva reversible y que bloquea las emisiones otoacústicas. Los experimentos demuestran que la aspirina causa ambos efectos por una acción directa en la célula ciliada externa.

La mayor parte del refuerzo es proporcionado por dos proteínas del citoesqueleto que se localizan inmediatamente debajo de la membrana de la célula. El más rígido de éstos está orientado en forma de circunferencia. Estas moléculas cumplen la misma función que las roscas de acero en los neumáticos radiales de acero. Es interesante que no estén directamente unidos a la membrana celular, sino que aparezcan directamente unidos a otra estructura membranosa que se encuentra inmediatamente debajo de ellos. Las membranas de esta estructura forman lo que es equivalente al tubo interior de los neumáticos antiguos. Este "tubo interior" recubre la porción cilíndrica de la célula y es una estructura que no se encuentra en ningún otro lugar de la biología.  Las manipulaciones que alteran esta estructura reducen la electromotilidad. 

Las tres capas que componen el lado de la parte cilíndrica de la célula ciliada externa están increíblemente juntas. La distancia entre el exterior de la célula y el  interior de la cisterna subterránea es mucho menor que la longitud de onda de la luz visible. Hasta hace poco la única manera de ver las capas era usar un microscopio electrónico.


La audición activa mejora la selectividad de frecuencia


El papel de las células ciliadas externas en la audición es tanto sensorial como mecánico. Cuando el órgano de Corti comienza a vibrar en respuesta al sonido entrante, cada célula ciliada sentirá la vibración a través de la flexión de sus estereocilios. La flexión resulta en un cambio en el potencial eléctrico interno de la célula ciliada exterior que impulsa la electromotilidad. Si la fuerza mecánica resultante está en la frecuencia natural de esa porción de la cóclea, entonces la magnitud de la vibración aumentará. Si la fuerza electromotriz está en una frecuencia diferente, las vibraciones disminuirán. El sistema tiene ahora mayor selectividad de sensibilidad y frecuencia que cuando las células ciliadas externas están ausentes o dañadas. Las vibraciones mecánicas refinadas del órgano de Corti se transmiten a las células ciliadas internas que excitan las  fibras nerviosas del nervio craneal octavo en su base y le dicen al sistema nervioso central que hay energía en una frecuencia específica en el sonido que entra en el oído. 

Una consecuencia de tener un sistema activo es que las oscilaciones pueden ocurrir incluso cuando no entra  ninguna energía en el sistema desde el exterior. Esto ocurre en la cóclea y las vibraciones sonoras resultantes se pueden medir en el canal auditivo. Se llaman emisiones otoacústicas espontáneas y sólo se observan en oídos vivos. La medición de las emisiones otoacústicas se ha convertido en una importante herramienta de diagnóstico para determinar si las células ciliadas externas están funcionando bien.


Regeneración - Los problemas de reorganización y recableado


Las células ciliadas en el órgano de Corti se "generan" durante los primeros tres meses del desarrollo fetal. Se parecen a las neuronas porque deben durar toda una vida. A diferencia de las células que componen nuestro hígado, corazón y riñón, las células ciliadas cocleares y las neuronas no se reemplazan. Una razón por la cual las células ciliadas y las neuronas no se reemplazan puede estar en el número de conexiones que tienen con otras neuronas. Durante el desarrollo, las neuronas y las células ciliadas entran en contacto con muchas otras neuronas con las que se comunican. El proceso que controla la formación de estas conexiones  parece ser tanto genético como competitivo. Durante el desarrollo se efectúan muchas conexiones, las conexiones correctas que benefician al cerebro sobreviven y las conexiones inapropiadas desaparecen. Si una nueva célula ciliada llegara a existir en un oído adulto tendría que ser reconectada a la miríada de fibras que la conectan con el cerebro. 

La organización precisa del órgano de Corti plantea otro obstáculo para la regeneración de las  células ciliadas. Las células que podrían transformarse en células ciliadas se localizan cerca del eje central de la cóclea. Si una de ellas pudiera transformarse en una célula ciliada externa, tendría que migrar hacia el exterior pasando las células ciliadas internas, y a través de todas las células de soporte hasta encontrar su lugar correcto en las filas precisas de las células ciliadas externas. A pesar de que las células ciliadas externas cambian de longitud cuando se estimulan eléctricamente, no pueden moverse de una manera que les permita abrirse paso a través de las células de soporte intermedias.

Según publicaron algunos estudios, el órgano auditivo de los pájaros recupera la función después del daño en las células ciliadas y a esto siguió un estudio de que  nuevas células ciliadas pueden aparecer en los órganos del equilibrio humano. Estas publicaciones desencadenaron un considerable optimismo de que la regeneración podría ser posible en el órgano adulto de Corti, pero hasta el momento no hay evidencia de la regeneración de las células ciliadas cocleares. El problema de la regeneración de las células ciliadas es comparable al de la regeneración neural. Una estrategia similar a la utilizada en el daño neural, sería investigar el uso de fármacos similares para proteger las células ciliadas cuando se someten a situaciones potencialmente perjudiciales. 

Así como la investigación continúa sobre la regeneración neural, la investigación debe continuar en la regeneración de la célula ciliada y tal vez algún día podremos persuadir a nuevas células ciliadas para que se regeneren. Pero incluso si tuviéramos éxito en lograr la regeneración, quedaría el problema de cómo promover el recableado correcto de las células ciliadas con el sistema nervioso central.


El sistema central de audición - donde se reconstruye el sonido


En todos los sistemas sensoriales una parte importante del código neural está determinado por la localización del órgano sensorial que se estimula. En el caso del ojo, un punto de luz cae sobre unos pocos fotorreceptores y excitan nervios que se corresponden con una representación del mundo visual en el cerebro. En el oído, el mundo acústico está codificado por una representación de frecuencia unidimensional. Este mapa de frecuencia se proyecta entonces al cerebro que realiza la casi increíble tarea de reconstruir el mundo acústico tridimensional original. 

En realidad, hay partes del cerebro que contienen una verdadera representación tridimensional del mundo exterior, de modo que el sonido de una rama que se rompe a la izquierda excita las células nerviosas en un lugar mientras una rama que se rompe a la derecha excita las células nerviosas en otra ubicación espacialmente precisa del cerebro. 

El análisis del habla parece tener lugar en partes del cerebro que están altamente desarrolladas sólo en el hombre. La sorprendente maquinaria que realiza la reconstrucción del mundo acústico se basa en las delicadas estructuras del oído interno que deconstruyen los sonidos originales.


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viernes, 4 de agosto de 2017

La neurociencia del olor. Una perspectiva


El descubrimiento de una gran familia de receptores que detectan el olor finalmente resolvió el gran misterio de cómo nuestro cerebro percibe los olores.




Olfactory bulbs
Esta imagen puede parecer una máscara de carnaval,
pero en realidad muestra las estructuras clave que los ratones,
y por extensión,  todos los mamíferos, utilizan cada vez que registran un olor.
 La "boca" en la imagen representa la cavidad nasal en un ratón en desarrollo,
que está revestida con células especializadas en detección de olores (en verde).
Cuando el animal respira, las moléculas de olor aerotransportadas por el aire activan estas células,
 que luego envían su señal a los bulbos olfatorios, los "ojos" en esta imagen.
 Imagen de Memi, et al. Revista de Neurociencia, 2013.



El olfato evoca recuerdos poderosos. Sin embargo, era el más enigmático de nuestros sentidos hasta que los investigadores descubrieron una gran familia de proteínas que detectan los olores. La comprensión de estas proteínas ha revelado la naturaleza primigenia del olfato, ha abierto una ventana a la detección de los trastornos neurodegenerativos, y ha dado a conocer una clase de sensores químicos en todo el cuerpo.


El descubrimiento


El aroma de galletas recién horneadas o el aroma de una rosa pueden evocar recuerdos intensos. Para los animales, el sentido del olfato ejerce una poderosa influencia sobre los comportamientos básicos que incluyen comer, aparearse y evitar el peligro. Pero, a pesar de su naturaleza básica para la supervivencia de los seres vivos, el sentido del olfato siguió siendo un enigma hasta hace muy poco.

Nuestros sentidos nos permiten detectar los cambios físicos que nos rodean y percibir la naturaleza de nuestro mundo. Para la vista, la percepción comienza con la retina que detecta la luz, pero realmente ver un coche que avanza hacia nosotros requiere que el cerebro reciba las señales de la retina y las procese rápidamente. Que el coche se perciba como verde es el resultado del procesamiento por el cerebro de las señales transmitidas por las células sensoriales en el ojo capaces de detectar sólo tres colores primarios.

Siglos de experimentación culminaron en un experimento de 1965 que demostró el papel de las células "cono" en la visión del color. Como resultado, los científicos postularon que, de manera similar a como vemos, las neuronas olfatorias que detectan los olores podrían recoger unos cuantos olores "primarios" que el cerebro luego convertiría en el gran número de olores que podemos detectar.

Probar  que la suposición era equivocada requirió un gran avance tecnológico. A finales de los ochenta, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) revolucionó la biología molecular proporcionando una manera de replicar pequeñas cantidades de material genético para estudiarlas. Richard Axel y Linda Buck emplearon PCR para buscar receptores odorantes.

Razonaron que los receptores del olor podrían pertenecer a una familia grande y diversa de proteínas receptoras encontradas en otros tejidos del cuerpo, pero sólo buscaron esas proteínas en las neuronas sensoriales de la nariz. Axel y Buck exploraron el material genético contenido en las neuronas olfativas de ratas buscando secuencias similares a las que codifican a la familia de receptores. En 1991, aislaron 18 genes receptores únicos que eran miembros de esta familia, pero sólo se encontraban en neuronas sensoriales olfativas. Esos 18 fueron los primeros de lo que resultó ser un conjunto de más de 1000 genes que codifican sensores de olor en roedores, más comúnmente denominados hoy receptores olfativos. Por su trabajo, Axel y Buck recibieron el Premio Nobel 2004 de Medicina.


Conocimiento más profundo


Con los receptores olfativos en la mano, los investigadores de todo el mundo comenzaron el trabajo de entender cómo podemos discernir la diferencia entre moléculas de olor notablemente similares. En 2002, ya se había establecido que los receptores representaban una "super familia" de más de 1.000 proteínas individuales. Sin embargo, esos números no podían explicar todos los olores que percibimos en nuestro mundo si cada receptor detectara sólo un olor particular.

En 1999, la comunidad científica sabía que cada receptor podría detectar, de hecho, múltiples moléculas que difieren ligeramente entre sí. Esa habilidad aumentó grandemente el número de olores detectables, pero no bastante para explicar completamente nuestra capacidad para oler multitud de  olores.

El descubrimiento de que los receptores individuales pueden responder a muchas moléculas diferentes fue la clave para entender cómo un número limitado de receptores nos permite detectar y discernir un gran número de olores. Además, cualquier molécula de olor activa múltiples receptores olfativos.



A diagram of the olfactory system, identifying key regions including cilia, receptor cells, and the olfactory bulb.
Un diagrama del sistema olfativo, identificando las regiones claves incluyendo los cilios, las células receptoras y el bulbo olfatorio. Las moléculas olorosas  en el aire son recogidas por los receptores expresados en los cilios de las células receptoras. Estas células envían información al bulbo olfatorio en el cerebro, donde se procesa la sensación del olor.
 Imagen de istockPhoto



Percibir el olor comienza en los receptores olfativos de la nariz y termina en el cerebro. Cada olor activa una combinación específica de neuronas olfativas, que el cerebro decodifica como un aroma particular. Esta codificación "combinatoria" nos permite detectar muchos más olores que los receptores específicos. Cada olor químico desencadena su propio patrón único de actividad neuronal, que conduce a nuestra percepción de un olor particular.




This image shows two types of neurons (pictured in red) — located in the medial amygdala of a mouse — which are involved in the emotional processing of odor information. While both types receive scent information, they communicate this information to different cells — which is reflected in their projections. The cell on the top-left relays information to the hypothalamus some distance away, a brain region important in reproductive and defense behaviors. The bottom-right cell communicates with nearby neurons to dampen the signals they send. Together, these cells help the animal to know whether to prepare for courtship or to flee for safety.
Esta imagen muestra dos tipos de neuronas (representadas en rojo) - localizadas en la amígdala medial de un ratón - que están involucradas en el procesamiento emocional de la información de olores. Aunque ambos tipos reciben información de olor, cada una de ellas comunica esta información a diferentes núcleos neuronales, lo que se refleja en sus proyecciones. La célula en la parte superior izquierda transmite información al hipotálamo a cierta distancia, una región del cerebro importante en los comportamientos reproductivos y de defensa. La célula inferior derecha se comunica con las neuronas cercanas para amortiguar las señales que envían. Juntas, estas células ayudan al animal a saber si prepararse para el cortejo o para la huida. Imagen de  Keshavarzi, et al. Journal of Neuroscience, 2014.


Buck, Axel y otros estudiaron la organización de las neuronas sensoriales en el epitelio olfativo -el tejido nervioso dentro de la nariz- que ayudó a describir cómo la información fluye de la nariz al cerebro. Describieron cómo esas neuronas sensoriales se comunican con sus objetivos - neuronas en una estructura cerebral llamada bulbo olfativo - y cómo la información se transmite a estaciones de relevo superiores, como la corteza olfativa.

Es más, las señales del olor se  irradian a las regiones más profundas del cerebro, incluyendo la amígdala y el hipocampo, áreas críticas para la emoción y la memoria - una razón de por qué un olor puede evocar sentimientos tan poderosos.


Implicaciones para la salud


En el momento en que atrapamos un olor a hierba recién cortada, las neuronas olfativas en nuestras narices entran en acción enviando señales eléctricas en un viaje a través de nuestros cerebros. La primera parada son los centros olfativos donde se transforman en lo que percibimos como olor. A medida que las señales viajan a regiones más profundas del cerebro, pueden desencadenar emociones y recuerdos a medida que llegan a la amígdala y al hipocampo.

Aunque uno podría sobrevivir en el mundo moderno sin el sentido del olfato, perderlo puede señalar algo más pernicioso en el cerebro. Los pacientes con algunos trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, con frecuencia tienen dificultades para detectar e identificar olores. Estos problemas surgen mucho antes de que sus recuerdos se deterioren o desarrollen temblores. Los estudios indican que el déficit de olor entre los adultos mayores sanos puede predecir el deterioro cognitivo posterior o la enfermedad de Parkinson.

Los investigadores continúan explorando por qué ocurre esto con el fin de desarrollar diagnósticos tempranos y terapias potencialmente nuevas dirigidas a la causa subyacente del daño.

Aunque la gran mayoría de los receptores olfatorios sólo existen en la nariz, los científicos han encontrado algunos receptores en otros tejidos incluyendo los pulmones, los riñones, la piel, el corazón, el músculo, el colon y el cerebro. Como resultado, los científicos están comenzando a postular que sirven no sólo como receptores del olfato sino como sensores químicos más generales. El esperma, por ejemplo, utiliza la señal de los receptores olfativos para navegar a los huevos no fertilizados. En los riñones, ayudan a los ratones a regular la presión sanguínea. Los pulmones utilizan receptores olfativos para detectar sustancias químicas nocivas y contraer las vías respiratorias.

Los investigadores también han comenzado a explorar cómo los receptores olfativos en todo el cuerpo pueden posiblemente facilitar los efectos de ciertos fármacos.

El descubrimiento de los receptores olfatorios abrió una ventana a nuestro sentido del olfato conduciéndonos potencialmente  a una mejor comprensión de la señalización química en todo el cuerpo. A través de la investigación continua, los científicos pueden encontrar nuevos roles para los receptores olfativos, así como nuevas oportunidades para diagnosticar y tratar enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.

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jueves, 27 de julio de 2017

El cerebro no contiene memorias. Es memoria




 Recordemos nuestra memoria favorita: El momento en que vimos por primera vez la cara de nuestro hijo; El día en que nos dimos cuenta de que estábamos enamorados; El día del último examen de carrera. No es solo un recuerdo. Al reconstruirlo, nos acordamos de los olores, los colores, lo gracioso que otra persona dijo, y la forma en que esta vivencia nos hizo sentir.

La capacidad del cerebro para recopilar, conectar y crear mosaicos a partir de estas impresiones que duran  milisegundos es la base de cada memoria. Por extensión, es la base de nosotros mismos. Esto no es sólo poética metafísica. Cada experiencia sensorial provoca cambios en las moléculas de nuestras neuronas, remodelando la forma en que estas se conectan entre sí. Eso significa que nuestro cerebro está literalmente hecho de recuerdos, y los recuerdos constantemente rehacen nuestro cerebro. Este marco conceptual para la memoria se remonta a hace décadas. Y una extensa revisión publicada en la revista científica Neuron agrega un punto aún más fino: La memoria existe porque las moléculas, las células y las sinapsis de nuestro cerebro pueden marcar el tiempo.

Definir la memoria es tan difícil como definir el tiempo. En términos generales, la memoria es un cambio a un sistema que altera la forma en que el sistema funciona en el futuro. "Una memoria típica es realmente sólo una reactivación de conexiones entre diferentes partes de nuestro cerebro que estaban activas en algún momento anterior", según el neurocientífico Nikolay Kukushkin, de la Universidad de Nueva York,  coautor de este documento. Y todos los animales, junto con muchos organismos unicelulares, poseen algún tipo de habilidad para rememorar el pasado y aprender del mismo.

Como la babosa de mar. Desde una perspectiva evolutiva, es difícil dibujar una línea recta desde una babosa de mar a un ser humano. Sin embargo, ambos tienen neuronas, y las babosas de mar forman algo similar a los recuerdos. Si pellizcamos las branquias de una babosa de mar, esta se retractará más rápido la próxima vez que pretendamos volver a pellizcarla. Los investigadores encontraron conexiones de sinapsis que se fortalecen cuando la babosa de mar aprende a encoger sus branquias, y descubrieron las moléculas que causan este cambio. Sorprendentemente, las neuronas humanas tienen moléculas similares.

¿Qué tiene eso que ver con nuestra memoria favorita? "Lo que es único en las neuronas es que pueden conectarse a miles de otras neuronas, y a cada una de ellas de manera muy específica", según Kukushkin. Y lo que hace que esas conexiones sean una red es el hecho de que esas conexiones específicas, esas sinapsis, se pueden ajustar con señales más fuertes o más débiles. Así que cada experiencia-cada pellizco en las branquias- tiene el potencial de redibujar las fuerzas relativas de cada una de esas conexiones neuronales.

Pero sería un error creer que esas moléculas, o incluso las sinapsis que controlan, son recuerdos. "Cuando se profundiza en el estudio de las moléculas y en el estado de los canales de iones, las enzimas, los programas de transcripción, las células, las sinapsis y las redes completas de neuronas, se observa  que no hay un solo lugar en el cerebro donde se almacenen los recuerdos", según Kukushkin . Esto se debe a una propiedad llamada plasticidad, la característica de las neuronas que memorizan. La memoria es el propio sistema.

Y hay evidencia de que se forman memorias a través de  todos los individuos que forman  el árbol de la vida, incluso en criaturas sin sistema nervioso. Por ejemplo, los científicos han entrenado bacterias para que anticipen un destello de luz. Kukushkin explica que las memorias primitivas, como la respuesta de la babosa de mar, son ventajosas en una escala evolutiva. "Permite a un organismo integrar algo de su pasado en su futuro y responder a nuevos desafíos".

Los recuerdos humanos, incluso los más preciados, comienzan a una escala muy granular. El rostro de nuestra madre comenzó como un aluvión de fotones en nuestra retina, que envió una señal a nuestra corteza visual. Oímos su voz, y nuestra corteza auditiva transformó las ondas de sonido en señales eléctricas. Y las hormonas generaron el contexto de la experiencia que representa el bienestar que esa persona te hizo sentir. Estos y un número prácticamente infinito de otras entradas inundan en cascada nuestro cerebro. Kukushkin dice que nuestras neuronas, sus moléculas asociadas y las sinapsis resultantes codifican todas estas perturbaciones relacionadas en términos del tiempo relativo en el que ocurrieron. Además, empaquetan toda la experiencia dentro de lo que llamamos una ventana de tiempo.


Obviamente, ningún recuerdo existe por sí mismo. Los cerebros descomponen la experiencia en múltiples escalas de tiempo experimentadas simultáneamente, como el sonido se descompone en diferentes frecuencias percibidas simultáneamente. Se trata de un sistema anidado, con memorias individuales existentes dentro de múltiples ventanas de tiempo de duraciones variables. Y las ventanas de tiempo incluyen cada parte de la memoria, incluyendo intercambios moleculares de información que son realmente invisibles a la escala que percibimos el evento que estamos recordando.

Sí, esto es muy difícil de entender hasta para los neurocientíficos. Lo que significa que va a pasar mucho tiempo antes de que entendamos las claves de la formación de la memoria. "En un mundo ideal, seríamos capaces de rastrear el comportamiento de cada neurona individual en el tiempo ", según Kukushkin. Por el momento, sin embargo, los proyectos como el Conectoma Humano representan la vanguardia, y todavía están trabajando en una imagen completa del cerebro en reposo. 

Al igual que la memoria misma, poner ese proyecto en movimiento es también una cuestión de tiempo.


martes, 4 de julio de 2017

La evolución musical obedece a un ritmo universal


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El cerebro está continuamente buscando un ritmo, incluso cuando no hay ninguno.


Vivimos en un universo aleatorio donde el orden tiende a desmoronarse y las estructuras estables (digamos, un planeta) son relativamente pocas y distantes entre sí. Moldeados en esta entropía, nuestros cerebros intentan espontáneamente imponer la estructura o,  buscan un orden en el caos que nos rodea.

La música exhibe algunas similitudes interculturales, a pesar de su variedad en todo el mundo. La evidencia observada en una amplia gama de culturas humanas sugiere la existencia de patrones musicales universales,  definidos aquí como fuertes regularidades emergentes a través de las distintas culturas por encima del azar. En particular, los seres humanos demuestran una propensión general al ritmo, aunque se sabe poco sobre por qué la música es particularmente rítmica y por qué las mismas regularidades estructurales están presentes en ritmos alrededor del mundo. Por tanto, es realmente atractivo investigar  los mecanismos subyacentes a los patrones musicales universales para el ritmo, mostrando cómo la música puede evolucionar culturalmente de la aleatoriedad.

Los instrumentos de percusión pueden haber proporcionado la primera forma de expresión musical en la evolución humana. Los grandes simios, nuestros parientes vivos más cercanos, muestran el comportamiento de la percusión, que pueden aprender socialmente, produciendo secuencias rítmicas de tipo humano. Por lo tanto, el comportamiento de percusión ya puede haber estado presente en nuestros antepasados ​​hace unos millones de años. Los hallazgos arqueológicos también sugieren que el primer instrumento musical humano pudo haber sido percusivo, como también lo atestiguan las sociedades modernas de cazadores-recolectores alrededor del mundo. Esto hace que el ritmo sea una dimensión musical particularmente apta para reconstruir pasos cruciales en la evolución de la música.
 Imagen relacionada


Todas las culturas tienen una música que es rítmica, y estos ritmos muestran propiedades universales, según el estudio publicado en 2011 por Steven Brown y Joseph Jordania en la revista Psychology of Music. Dondequiera que vayas en el mundo, la música rítmica tiene ritmos regularmente espaciados, enfatiza algunos golpes sobre otros (por ejemplo, "downbeats" en música occidental) y contiene motivos de dos y tres tiempos (como marchas y valses, respectivamente). Otra característica común es que los intervalos de tiempo entre pulsos tienden a ser múltiplos de 200 milisegundos. Tanto en una banda militar en Paris como en un baterista tribal en los trópicos, estos patrones siguen apareciendo.

En concreto, seis rasgos rítmicos pueden ser considerados humanos universales, mostrando una mayor frecuencia que la frecuencia casual en general y apareciendo en todas las regiones geográficas del mundo. Estos rasgos rítmicos universales, según la estadística, son:

-        Un ritmo subyacente regularmente espaciado (isócrono), similar a un metrónomo implícito.

-        Una organización jerárquica de pulsos de fuerza desigual, de modo que algunos acontecimientos en el tiempo se marcan con respecto a otros.

-        La agrupación de pulsos en dos (por ejemplo, marchas) o tres (por ejemplo, valses).

-        Una preferencia por agrupaciones binarias (2-beat).

-        El agrupamiento de las duraciones de los pulsos alrededor de unos pocos valores distribuidos en menos de cinco categorías de duración.

-        El uso de duraciones de diferentes categorías para construir riffs, es decir, motivos rítmicos o melodías.

Los patrones parecen estar adaptados al aprendizaje humano, a la memoria y a la cognición. Se podría concluir que el ritmo musical surge parcialmente de la influencia de los sesgos cognitivos y biológicos humanos en el proceso de la evolución cultural.

¿El cerebro humano los genera automáticamente? Andrea Ravignani de la Universidad Libre de Bruselas abordó esta cuestión en un estudio publicado a finales del año pasado en la revista Nature Human Behavior. Los autores utilizaron un ordenador para crear 32 patrones rítmicos que sonaban como una caja de resonancia. Cada uno consistía en 12 pulsos, con un promedio de cinco segundos de duración. Crucialmente, el espaciamiento entre los pulsos y la fuerza de cada uno eran totalmente al azar.

Los autores permitieron entonces que estos ritmos al azar "evolucionaran" experimentalmente con 48 estudiantes voluntarios de la Universidad de Edimburgo, divididos en seis cadenas de ocho individuos cada una. En cada cadena, el primer sujeto escuchó uno de estos patrones aleatorios y trató de repetirlo con la mayor precisión posible en una batería electrónica. Sus imitaciones grabadas se emitieron al sujeto Número 2, quien trató de repetirlas. Las imitaciones grabadas del segundo sujeto pasaron al tercer sujeto por imitación, y así  hasta el sujeto Número 8.



Figure 1



Una cadena perfecta de imitaciones significaría que el patrón rítmico del sujeto Número 8 sería idéntico al original. Pero los ritmos se modificaban con cada repetición. Si tal deriva fuese aleatoria, los patrones rítmicos de cada uno de los sujetos  Número 8, los últimos de cada cadena, se habrían diferenciado aleatoriamente de cada uno de los sujetos Número 1. Pero, con cada ronda de intento de repetición, el imitador impuso más estructura hasta que, en la octava generación, produjeron patrones que se ajustaron a los universales de rítmica que se describen antes.

Estos patrones aleatorios en su origen se habían estructurado. Los primeros ocho pulsos predijeron el resto. Los golpes se espaciaban regularmente en grupos de dos o tres pulsaciones. Los intervalos entre los pulsos estadísticamente tenían una probabilidad amplia de situarse  alrededor de 200 o 400 milisegundos. Al igual que en la música real.

Esto puede parecer poco impresionante. Después de todo, aunque los sujetos eran no músicos, sin duda conocían la música rítmica. Así que tal vez sólo estaban generando ritmos familiares. Pero el objetivo de cada sujeto era repetir perfectamente lo que él o ella acababa de escuchar. En cambio, inconscientemente, cada participante se desplazó hacia esos patrones universales de ritmo. Esto es tan improbable como un juego de teléfono de ocho personas comenzando con cadenas aleatorias de sílabas sin sentido y produciendo, en la octava generación, una frase que mencionara un hecho histórico popular.

Este no es el único caso de estructura universal que surge de la complejidad de nuestros cerebros. Tomemos la evolución del lenguaje. La historia lingüística ha demostrado que las personas que hablan una mezcolanza de lenguas (por ejemplo, los esclavos de África Occidental en las Américas) pronto crean sistemas de comunicación macarrónico simples construidos a partir de fragmentos de las lenguas individuales. Pero sus hijos luego desarrollan esta comunicación macarrónica en lenguas criollas que son gramaticalmente similares en todo el mundo, como lo ha demostrado el equipo de Derek Bickerton de la Universidad de Hawai.

Nuestros cerebros son las máquinas supremas anti-entropía del universo. Desde "dime lo que ves en esta mancha de tinta" hasta percibir las dispersiones de las estrellas como un caballo centauro o alado, transformamos la aleatoriedad en patrones. Ello hace que las cosas sean más fáciles de aprender, se  transmita información más fácilmente, proporciona comodidad para explicar lo inexplicable y hace que la música sea mejor y más pegadiza.

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lunes, 19 de junio de 2017

La neurociencia del dolor y su tratamiento


¿La intensidad del dolor en el cuerpo humano puede estar regulado por un único gen?




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Si nos quemamos en una estufa, duele. Más específicamente, las células nerviosas de la mano detectan el calor y envían señales de dolor a la médula espinal. La señal entonces viaja hasta el cerebro, que te insta a aullar de dolor o a soltar un taco. Esto es lo que se conoce como dolor agudo. La comunidad médica sabe cómo tratar el dolor más agudo. Las prescripciones temporales de opiáceos anulan el dolor de las incisiones quirúrgicas; Los antiinflamatorios pueden enmascarar la incomodidad de un esguince. El dolor agudo persiste, pero también desaparece. También es más fácil de empatizar con alguien que siente un dolor agudo. Si mostramos a alguien una imagen de un par de tijeras cortando una mano, el cerebro del observador reaccionará igual que si su propia mano estuviera siendo dañada.

El dolor crónico, sin embargo, es un fantasma: un dolor duradero que nunca se apaga. Puede ser inflamatorio (provocado por enfermedades como la artritis) o neuropático (que afecta a los nervios, como en algunos casos de herpes zóster, diabetes o tratamientos de quimioterapia). Algún dolor crónico ni siquiera se remonta a una causa coherente, lo que hace que sea mucho más difícil de entender.

Algunos individuos, simplemente con el toque mas suave, o con pequeños cambios de temperatura experimentan dolor, por lo que su estado es de dolor crónico y la causa subyacente de esta condición hasta hace pocos años ha sido  un misterio para la comunidad científica mundial. A estos individuos se los conoce como pacientes con el  síndrome “man on fire”(hombre ardiendo). Pero eso comenzó a cambiar en 2004 con un descubrimiento en un laboratorio de Beijing. Los científicos allí habían estudiado una familia en la cual tres generaciones habían sido afligidas con este síndrome. Encontraron que, de los más de 20.000 genes que componen el recientemente mapeado genoma humano, las mutaciones en un único gen, el SCN9A, estaban de alguna manera relacionadas con la eritromelalgia. Era la primera evidencia de una causa genética específica del sidrome “man on fire”, y un signo de esperanza para pacientes con esta condición clínica.


¿Cómo funciona el dolor?



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1 Detección

El dolor agudo comienza con las neuronas nociceptivas largas que se originan en la médula espinal y terminan como fibras finas en la piel. Esas fibras tienen en sus extremos periféricos receptores que responden a estímulos inductores del dolor. Cuando un estímulo es lo suficientemente fuerte, estos receptores generan una corriente eléctrica: la señal del dolor.

2 Transmisión

La señal de dolor viaja a lo largo de las neuronas a través de una serie de canales que permiten que los iones de sodio entren y salgan por las membranas celulares. Estos canales, como el Nav1.7, permiten que las partículas cargadas pasen a través de una membrana si la señal de dolor es lo suficientemente fuerte. (Si no lo es, la persona no siente dolor.)

3 Percepción

Cuando una señal de dolor llega a la médula espinal, continúa hasta el cerebro, donde la corteza somatosensorial es la principal responsable de traducir información sobre la intensidad de la señal de dolor. La corteza motora del cerebro entonces genera la respuesta del cuerpo: un grito de sorpresa, un movimiento de la extremidad, una exclamación.

4 Consecuencias

Tras una lesión, incluso un estímulo inocuo -como un baño caliente o una palmadita en la espalda- puede generar una señal de dolor en el sitio de la lesión original.


Cuando Stephen Waxman era estudiante en el Colegio Albert Einstein de Medicina a principios de los años setenta, se interesó por el dolor -cómo la gente lo percibe, cómo lo transmite el cuerpo y cómo se podría aprender a controlarlo-. Mas tarde en su carrera, después de que su padre pasara por las etapas finales de la neuropatía diabética, se obsesionó con ayudar a los pacientes como su padre, que no podían encontrar alivio para su dolor.

Hoy Waxman es el director del Centro de Investigación en Neurociencias y Regeneración de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale. Tiene 71 años, y ha pasado casi medio siglo tratando de trazar las vías moleculares y celulares que implican el dolor, y durante gran parte de este tiempo, Waxman ha estado interesado en los canales de sodio que se encuentran en las membranas de las neuronas – los portales que permiten que las partículas cargadas fluyan dentro y fuera de las células nerviosas - . 

Figure 1
Mutaciones en la subunidad del canal de sodio NAV1.7
asociado a desordenes  hereditarios del dolor

En particular, creía que uno de esos canales de sodio, el Nav1.7, jugaba un papel especialmente poderoso en cómo experimentamos el dolor. Según su teoría, un estímulo hace que el canal Nav1.7 se abra lo suficiente para permitir que pase la cantidad necesaria de iones de sodio, lo que permite que se registren en el cerebro mensajes de picadura, dolor o escaldadura. Cuando desaparece el estímulo, el canal de Sodio Nav1.7 se cierra. En aquellos individuos cuyos canales Nav1.7 son defectuosos, las sensaciones que normalmente no se registrarían en el cerebro se traducen en un dolor extremo.

Esa era su teoría, de todos modos. Mientras algunos investigadores chinos estaban investigando en este campo, el equipo de Waxman buscaba sujetos humanos con algún tipo de dolor hereditario, para poder secuenciar sus genes correspondientes al canal de sodio y probar la hipótesis Nav1.7. Entre los genes que querían secuenciar estaba  el SCN9A, que codifica la proteína que forma el canal Nav1.7 y determina si funciona. Cuando Waxman se enteró de que los científicos chinos habían descubierto un vínculo entre el SCN9A y la eritromelalgia, pensó: "Dios mío, se nos han adelantado". Los científicos chinos parecían haber resuelto un misterio que él había pasado gran parte de su carrera desentrañando.


Figure 1.
Pies rojos e hinchados de un individuo con  Eritromelalgia
 relacionada con el gen SCN9A
Sin embargo, mientras Waxman profundizaba en la publicación de los investigadores chinos, su humor mejoró. El grupo de Pekín vinculó las mutaciones del SCN9A al síndrome del “man on fire”, pero no explicaron ni descubrieron cómo estaban vinculados. Para Waxman y su equipo, todavía había una oportunidad de conectar la relación entre los genes SCN9A defectuosos, los canales disfuncionales Nav1.7 y el síndrome del “man on fire”. Para ello, necesitaban mostrar cómo las células con canales mutantes Nav1.7 reaccionarían ante el dolor. Gracias al grupo de Beijing, sabían dónde buscar: en familias con eritromelalgia.

Así fue como Waxman se encontró por primera vez con la familia de Pam Costa, uno de los pacientes con este sindrome. Para su estudio, comenzó a recolectar ADN de 16 de sus primos, tías y tíos que sufren de eritromelalgia.  Secuenció sus genes y los usó para crear canales Nav1.7 defectuosos, que añadió a las células; Luego rastreó cómo estos canales respondían a los estímulos. Los resultados no sólo demostraron que las mutaciones del gen SCN9A hicieron que los canales Nav1.7 fueran más propensos a abrirse (es decir, estímulos inofensivos a menudo desencadenaban  sentimientos de dolor), sino que también mostraron que cuando esos canales se abrieron, lo hicieron durante más tiempo amplificando la sensación de incomodidad. 

Fue el avance en el que Waxman había pasado su vida trabajando: "Ahora teníamos un vínculo completamente convincente desde el gen Nav1.7 al dolor". Esto significaba que si su equipo pudiera de alguna manera regular o incluso desactivar el canal Nav1.7, se podría regular o incluso desactivar cómo experimentamos ciertos tipos de dolor.


Figure 2
Canal de sodio neuronal NAV1.7

Durante años una compañía farmaceútica, que ahora se llama Xenon Pharmaceuticals, había estado trabajando para entender los trastornos de una enfermedad rara, producida por la mutación de un único gen: la vitreorretinopatía exudativa familiar (que causa la pérdida de la visión) con el fin de crear fármacos que pudieran usarse para tratar trastornos más comunes con síntomas similares (Como otras condiciones que implican pérdida de la visión). En 2001 esta empresa descubrió a una familia en Terranova en la cual cuatro de sus miembros no podían sentir el dolor. Ningún gen aún estaba relacionado con su condición, pero dado los vínculos familiares en el caso de Terranova, los investigadores de Xenon sospecharon que la causa era genética. Comenzaron a buscar más individuos con esta condición.

Siguiendo las noticias y el boca a boca, Xenon buscó y estudió a 12 familias de todo el mundo con insensibilidad al dolor. Para Robin Sherrington, por entonces Director de Ciencias Biológicas en Xenon,  era increíble que estos individuos y sus genomas existieran. La evolución debería haber eliminado a la mayoría de sus antepasados. "Sentir dolor es protector", según Sherrington. “Estos individuos que no sienten ciertos estímulos nocivos, tienen pocas oportunidades de sobrevivir”. Al estudiar los genomas de las 12 familias a lo largo de 2001 y 2002, Xenon encontró un rasgo común entre aquellos con insensibilidad al dolor: mutaciones en un solo gen, el SCN9A, y el canal de sodio que codifica, el Nav1.7, inactivado.

"Este único canal, cuando no funciona en un ser humano, los hace incapaces de entender o sentir cualquier forma de dolor", según Sherrington, resumiendo los hallazgos iniciales del equipo. Y si Xenon pudiera desarrollar un nuevo fármaco que pudiera de alguna manera imitar esta condición, "para inhibir el canal Nav1.7 y así  reproducir parcialmente esa ausencia de dolor, entonces se podría aliviar el dolor de la gente sin ninguno de los efectos secundarios de los opioides”.

Es raro que la biología produzca un efecto  positivo /negativo dentro de un solo gen. En los pacientes con el síndrome “man on fire”, una mutación en el gen SCN9A conduce a un canal hiperactivo Nav1.7, lo que causa extrema incomodidad. En aquellos con insensibilidad al dolor, otra mutación SCN9A conduce a un canal inactivo Nav1.7, lo que resulta en entumecimiento total. Dado que los equipos de Xenon y Yale estaban trabajando en costas opuestas, y en condiciones que caían en lados opuestos del espectro del dolor, sólo conocieron los descubrimientos de los demás a través de estudios publicados y artículos de revistas. (Sherrington se enteró por primera vez del estudio de Waxman en Yale en 2004, y Waxman sólo leyó sobre el trabajo de Sherrington en Xenon después de que la compañía publicó sus resultados en 2007.) Ambos equipos llegaron al mismo destino clínico desde una dirección totalmente diferente, La personas que no sienten dolor y aquellas con el síndrome “man on fire” tenían algo en común. "Me sentí abrumado cuando vimos ambos lados de la moneda genética", recuerda Waxman. "SCN9A realmente es un gen maestro para el dolor."



Figure 4

Cuatro situaciones clínicas en las cuales está alterada
 la actividad del canal de sodio NAV1.7


Tras este descubrimiento, los técnicos de Xenon se pusieron a trabajar insertando canales Nav1.7 en cultivos de tejidos, y  luego probando cada uno con un compuesto de su vasta biblioteca de moléculas. Estaban buscando un bloqueador que apagara o por lo menos disminuyera el flujo iónico de Sodio en Nav1.7 sin afectar a los otros ocho canales de sodio del cuerpo. Si se bloquea el canal Nav1.4, por ejemplo, se puede bloquear el movimiento del músculo. Bloquear el Nav1.5 puede inhibir el corazón. Bloquear el Nav1.6 podría afectar al cerebro, causando doble visión, confusión, problemas de equilibrio, o incluso convulsiones.

Uno por uno, experimentaron con miles de combinaciones hasta que consiguieron una diana, un compuesto que actua sobre el canal Nav1.7 sin grandes efectos secundarios. A partir de ese momento, los investigadores crearon un fármaco  llamado TV-45070 y realizaron pruebas piloto en cuatro pacientes con eritromelalgia. En tres de los cuatro individuos se rebajó drásticamente la respuesta al dolor y en el cuarto individuo, se eliminó el dolor totalmente, según Simon Pimstone, presidente y CEO de Xenon. Ahora TV-45070 se está utilizando en un ensayo clínico de fase 2 en 330 pacientes que sufren de dolor nervioso.

En cuanto a Waxman, él y sus investigadores en Yale ayudaron a Pfizer a probar en  cinco pacientes con eritromelalgia con otro bloqueador del canal de Sodio Nav1.7. Los científicos dispararon el dolor de los sujetos con mantas eléctricas y les pidieron que evaluaran sus sensaciones antes y después de tomar el medicamento. El año pasado, el equipo de Pfizer y Waxman informó que tres de los cinco pacientes describieron una disminución del dolor con los bloqueadores.

Hay otros enfoques menos convencionales en curso también. En Amgen, una compañía farmacéutica en Thousand Oaks, California, los científicos prueban hasta 10,000 moléculas contra el malfuncionamiento del Nav1.7 cada semana. En 2012 descubrieron que la toxina de una tarántula chilena puede alterar el funcionamiento del canal Nav1.7 con un impacto mínimo en otros canales de sodio. Desde entonces han diseñado una versión sintética de la toxina de la araña que es más potente que el original.

Estos hallazgos, aunque son significativos, siguen siendo pequeños pasos hacia adelante. Durante los próximos años, con grupos más grandes de pacientes que sufren de artritis, ciática, herpes zóster y muchos otros tipos de dolor, los investigadores seguirán probando las aplicaciones prácticas de estos descubrimientos. "Al menos una media docena de empresas están tratando de desarrollar bloqueadores de canales de sodio que bloqueen preferentemente o selectivamente el Nav1.7", dice Waxman. Y mientras siguen las dificultades  para  asegurar que sólo el canal Nav1.7 se vea afectado; creando compuestos que permitan que algo de dolor se registre sin cortarlo por completo; sobreviviendo a los rigores de la aprobación de la FDA americana, los investigadores siguen intentándolo.

Mientras tanto, en el Instituto de Genética Humana de Aquisgrán, Alemania, el Dr. Ingo Kurth trabaja en nuevos caminos que siguen emergiendo para domesticar el dolor. Uno de los más emocionantes es un gen llamado PRDM12 que parece funcionar como un interruptor maestro, activando y desactivando una serie de genes relacionados con las neuronas del dolor.

"Podría ser que en los estados de dolor crónico, su PRDM12 no esté funcionando correctamente y sea hiperactivo", según los investigadores. "Si pudiéramos modificarlo, se podría potencialmente reiniciar las neuronas del dolor de nuevo a un estado de aquiescencia normal. La otra cosa interesante acerca del gen PRDM12 es que sólo se expresa en las neuronas del dolor, por lo que si tuviera un fármaco que lo modulara, se podría tener un analgésico con muy pocos efectos secundarios ya que no afectaría a otras células del cuerpo".

 El dolor también deja una huella en nuestra memoria celular: las experiencias que experimentan nuestros cuerpos y que pueden transmitirse a nuestros hijos y nietos.  Algunos científicos creen que un día puede ayudar a explicar por qué el dolor crónico puede persistir incluso después de que una lesión haya sanado. Vivimos con el eco del dolor dentro de nosotros, recordándonos constantemente que miremos a nuestro paso, que nos alejemos de la estufa, que manejemos las tijeras con cuidado. El dolor siempre ha sido el precio de estar vivo.

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