jueves, 24 de agosto de 2017

Desentrañando la complejidad del cerebro



Cómo mapear los circuitos que nos definen


Los neurocientíficos quieren entender cómo las redes de neuronas producen comportamientos complejos, pero incluso las redes más simples desafían la comprensión.



Ilustración de Daniel Hertzberg/Nature



Marta Zlatic posee lo que podría ser la colección de películas más tediosa de la historia. En su laboratorio en el Campus de Investigación Janelia en Ashburn, Virginia, la neurocientífica ha almacenado más de 20.000 horas de vídeo en blanco y negro con larvas de mosca de la fruta (Drosophila). Las estrellas de estas películas están haciendo lo que suele hacer un gusano, como retorcerse y arrastrarse, pero las imágenes están ayudando a responder a una de las preguntas más importantes en la neurociencia moderna: cómo los circuitos del cerebro crean el comportamiento.

Es un objetivo importante en toda la neurociencia: averiguar cómo se conectan las neuronas, cómo se mueven las señales a través de las redes y cómo estas señales trabajan juntas para pilotar un animal, tomar decisiones o -en humanos- para expresar emociones y crear conciencia.

Incluso bajo las condiciones más monótonas - "iluminación normal; sin señales sensoriales; sin hambre ", dice Zlatic – a sus larvas de mosca se les puede forzar para realizar 30 acciones diferentes, incluyendo la retracción o el giro de la cabeza, o el rodamiento. Las acciones son generadas por un cerebro que comprende sólo 15.000 neuronas. Eso no es nada comparado con los 86 mil millones en un cerebro humano, que es una de las razones por las que a Zlatic y sus compañeros de equipo les gustan tanto los gusanos.

"Por ahora, en realidad, la larva de Drosophila es el modelo ideal", dice Albert Cardona, colaborador y esposo de Zlatic, que también está en Janelia. "Si se puede obtener el diagrama del cableado, se tiene un excelente punto de partida para ver cómo funciona el sistema nervioso central".

Zlatic y Cardona lideran dos de las docenas de grupos alrededor del mundo que están generando diagramas de cableado detallados para cerebros de organismos modelo. Las nuevas herramientas y técnicas para diseccionar cerebros y rastrear sus conexiones han acelerado el progreso en los últimos años. Y los diagramas de redes neuronales resultantes están produciendo sorpresas - mostrando, por ejemplo, que un cerebro puede usar una red de múltiples maneras para crear los mismos comportamientos.

Pero comprender incluso el más simple de los circuitos - órdenes de magnitud más pequeños que los de los gusanos de Zlatic - presenta una serie de desafíos. Los circuitos varían en disposición y función de animal a animal. Los sistemas tienen redundancia que hace difícil fijar una función a un circuito. Además, el cableado por sí solo no explica completamente cómo los circuitos generan comportamientos; Hay que considerar también otros factores como el papel de los neuroquímicos. Trato de evitar el uso de la palabra "entender", dice Florian Engert, quien está reuniendo un atlas del cerebro de pez cebra en la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts. "¿Qué quieres decir cuando dices que entiendes cómo funciona algo? Cuando lo mapeas, realmente no has entendido nada, todavía ".

Sin embargo, los científicos están comenzando a detectar patrones en circuitos simples que pueden operar en cerebros más complejos. "Esto es lo que esperamos", dice Willie Tobin, un neurocientífico de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts: "que podamos encontrar principios generales que nos puedan ayudar a entender sistemas más grandes".


Examinando circuitos


El cerebro más simple para el que los científicos tienen el diagrama de cableado completo es el del gusano nematodo  Caenorhabditis elegans, que tiene poco más de 300 neuronas. Su conectoma - un mapa de cada conexión neural única - se completó en la década de los 80. Pero observar esas conexiones en acción ha sido difícil. Y algunos neurocientíficos son escépticos de que el cerebro del gusano funcione de la misma manera que los cerebros más grandes.



Scientists reconstructed this zebrafish larva’s brain wiring from 16,000 slices.
Los científicos reconstruyeron el cableado cerebral de esta larva de pez cebra
partiendo de  16.000 rodajas.
Crédito: Hildebrand, Engert, Lichtman – Nature


Por eso muchos, como Zlatic, han confiado en otro bastión invertebrado del laboratorio de biología, la mosca de la fruta. Las larvas de Drosophila son lo suficientemente complejas como para mostrar algunos comportamientos interesantes, pero tienen las suficientes pocas neuronas como para hacer posible un proyecto de mapeo de circuitos. Además, Zlatic y sus colegas tienen una serie de técnicas como la optogenética, en la que  proteínas sensibles a la luz se utilizan para controlar o monitorizar la actividad neuronal de las moscas en sus actividades habituales.

Zlatic y Cardona están desarrollando métodos para recolectar imágenes transversales de alta resolución del cerebro larvario de la mosca y para automatizar el proceso laborioso de localizar todas las conexiones de sección a sección. Luego, haciendo coincidir los comportamientos y los patrones de actividad con sus mapas, los equipos pueden averiguar qué circuitos contribuyen a qué comportamientos.

Un rompecabezas, por ejemplo, es cómo los cerebros eligen entre dos acciones en competencia. El año pasado, Cardona, Zlatic y sus equipos rastrearon el circuito que permite a los gusanos, cuando se enfrentan a una molesta bocanada de aire, escoger entre esconder la cabeza o flexionarla (el mismo animal, sometido a dos bocanadas de aire, puede la primera vez flexionar la cabeza y esconderla la siguiente vez). Los equipos identificaron qué neuronas parecían que estaban respondiendo al soplo de aire, y utilizaron la optogenética para activarlas. Con ello, podían ver inhibido  el circuito de esconder la cabeza, mientras que el de flexión se fortalecía, todo en el espacio de unos pocos milisegundos. Luego construyeron un modelo computacional que predice la respuesta cuando las larvas son estimuladas de una manera particular.

Un montón de laboratorios están estudiando el conectoma de la mosca de la fruta adulta, también. Todo el cerebro, con 135.000 neuronas, es demasiado grande para reconstruirse en su totalidad, por lo que en su lugar los científicos están buscando partes más pequeñas del sistema nervioso, donde pueden estudiar el cableado y la actividad a la misma vez.

Tobin, por ejemplo, trabaja con una sección del cerebro de la mosca de la fruta que ayuda a procesar los olores - un circuito llamado glomérulo olfativo. El cerebro de la mosca tiene 50 de tales glomérulos, cada uno formado por algunas docenas de neuronas en una región que mide no más de 20 micrómetros de diámetro, y cada uno de ellos se compone de dos mitades que reciben señales de las antenas izquierdas y derechas de la mosca, respectivamente. En el último estudio de Tobin, publicado en mayo del 2017, él y su equipo tomaron un glomérulo, lo cortaron finamente y utilizaron la microscopia electrónica para reconstruir el diseño de las 50 neuronas de un tipo particular, incluyendo a qué otras neuronas se conectan y con qué intensidad. La comparación de las dos mitades reveló algunas diferencias notables en el número de células y el cableado, incluso aunque la función del circuito no estuviera modificada.

Tobin sugiere que el cableado del circuito está compensando los caprichos del desarrollo que llevó a que las dos mitades parecieran algo diferentes. Esta robustez, dice, es probable que sea una característica general de todos los cerebros, y podría perderse en algunos trastornos. "La enfermedad es un fracaso de robustez que el sistema no ha podido compensar", dice.

Engert está concentrando sus esfuerzos en el cerebro de las larvas del pez cebra (Danio rerio), que tiene alrededor de 100.000 neuronas. En mayo de 2017, su equipo publicó una reconstrucción de todo un cerebro de la larva del pez cebra y lo usó para mirar las vías que toman las neuronas similares mientras se extienden y conectan durante el desarrollo. Esperaban cierto grado de aleatoriedad en el viaje desde el cerebro hasta la médula espinal, porque en mamíferos tales proyecciones a menudo se vuelven enredadas y desordenadas. Pero las neuronas del pez cebra que examinaron permanecieron juntas en paquetes, y tomaron rutas de imagen especular en cada lado del animal. Lo que parece ser importante para guiar estas células, dice Engert, son sus programas genéticos. Estas señales de cableado "son mucho más dogmáticos de lo que pensábamos anteriormente", dice.

Algunos equipos están construyendo diagramas de circuito para las regiones del cerebro del ratón. En 2014, por ejemplo, un grupo dirigido por Sebastian Seung, ahora en la Universidad de Princeton en Nueva Jersey, publicó un mapa de las neuronas y sus conexiones en la retina del ratón. Al mirar las formas de las neuronas y las conexiones que hicieron - las neuronas en forma de estrella tienen más sinapsis que las neuronas con menos ramas, por ejemplo - el equipo podría especular sobre cómo las células se comunicaban. Algunas de las células recién mapeadas eran conocidas por enviar señales a otras con un retardo de tiempo, lo que podría explicar cómo el ojo transmite información sobre un objeto en movimiento.


Atascos


Si los circuitos neuronales pueden enseñar una lección, es que ninguna red es tan  pequeña como para no producir sorpresas, o frustrar los intentos de comprensión. Durante 30 años, la neurocientífica Eve Marder, de la Universidad de Brandeis en Waltham, Massachusetts, ha estado trabajando en un circuito simple de 30 neuronas en el sistema gástrico del cangrejo. Su papel es simple y el diagrama de cableado se conoce desde hace décadas. Sin embargo, el circuito tiene misterios que desentrañar. 

Marder ha demostrado, por ejemplo, que aunque los circuitos de los animales individuales pueden parecer iguales y producir el mismo resultado, varían ámpliamente en la fuerza de sus señales y la conductancia en sus sinapsis. Hoy en día, estudia cómo los circuitos mantienen su identidad en el tiempo, como  son reemplazadas cosas, como los canales de iones y los receptores. "¿Qué reglas se usan para reemplazar todos los componentes mientras se mantiene un circuito?", pregunta, agregando que todos estos desafíos también se aplicarán a las redes más grandes. "Estamos muy lejos de saber cómo desentrañar el tipo de información que se obtiene de un animal cuando realiza una tarea compleja".

Los científicos se están preparando para ese desafío. El esfuerzo ha requerido varias nuevas maneras de recolectar y analizar datos, con técnicas que se han desarrollado en los últimos cinco años. El grupo de Zlatic trabajó con otros en Janelia para afinar sus herramientas optogenéticas. Y para analizar los vídeos de gusanos, Zlatic reclutó a estadísticos y científicos informáticos especializados en Inteligencia Artificial para idear formas de clasificar los movimientos de las larvas.

A continuación, en el laboratorio de Cardona, los científicos trabajaron cartografiando cerebros de larvas, compilando miles de imágenes de rodajas de cerebro tomadas con microscopios de electrones y rastreando  minuciosamente las conexiones entre las neuronas. Este mapa constituye el punto de partida para el resto de sus esfuerzos: mapear el circuito, manipular el circuito, observar el comportamiento (ver la imagen 'Conectando los puntos'). El equipo utiliza este protocolo para revelar cómo un circuito en el cerebro de Drosophila llamado el cuerpo de hongo controla el aprendizaje y la memoria, vinculando los sentimientos de recompensa o castigo con la información sensorial. Pero el proceso de mapeo es muy laborioso en este momento, dice Cardona. La reconstrucción de una porción de 160 neuronas del circuito de detección de olores de moscas para otro estudio ocupó al equipo de Cardona durante más de 1.100 horas. Una estimación, extrapolando desde el  trabajo previo con la mosca de la fruta, sugiere que un mapa del cerebro de la mosca adulta completa requeriría cientos de años-persona para completarlo. Automatizar el proceso ayudaría, pero los algoritmos pueden agregar conexiones falsas u obviar algunas de ellas.




Conectando los puntos. Nik Spencer / Nature

Para saber como el cerebro genera la conducta, los investigadores siguen un proceso de múltiples pasos, combinando un diagrama de las conexiones neuronales con datos sobre el comportamiento. Trabajar con los cerebros simples de la larva de la mosca de la fruta, hace que el proceso sea mas manejable.

Con el microscopio electrónico, se toman miles de imágenes de finas rebanadas del cerebro.
Para construir una imagen en 3D, se traza cada neurona a través de las rebanadas y se identifican sus conexiones.

Una neurona en un circuito se activa con un pulso de luz. Una señal pasa a través del circuito y se estudia el comportamiento resultante.

Comportamiento 1: La larva gira la cabeza. Comportamiento 2: La larva esconde la cabeza


Aquellos que trabajan en circuitos más grandes a menudo descomponen el problema, ensamblando primero una lista de tipos de células. El Atlas de Conectividad del Cerebro de Ratón en el Instituto Allen en Seattle, Washington, está tomando este enfoque. En el trabajo publicado en 2014, el equipo identificó 49 tipos de células solamente en la corteza visual del ratón; Las células varían en tamaño y forma, qué tan rápido disparan y qué genes expresan. El equipo espera muchos más tipos de células en todo el cerebro. "Hasta 10.000 tipos neuronales sería mi suposición", dice Hongkui Zeng, que trabaja en el atlas en el Instituto Allen.

Cuando se le pidió que estimara  la cantidad de datos necesarios para el mapa de todo el cerebro del ratón, Zeng primero se rió. Después comentó: "Van a ser números astronómicos. Ni siquiera sé si hay una palabra para describir esto. Está más allá de los petabytes. Petabytes de petabytes.

Esa cantidad de datos sería generada por un solo conectoma de un animal, pero muchos científicos quisieran llegar a un punto donde pudieran producir varios y compararlos. Tobin piensa que los mapas de cableado de diferentes animales probablemente mostrarán diferencias importantes, y tal vez, funcionalmente interesantes.

Otra prioridad en las listas de deseos de muchos neurocientíficos es la grabación de muchas neuronas simultáneamente. De esta manera, los investigadores podrían estimular una neurona y ver qué otras son activadas, y luego construir una imagen dinámica de la cadena de mando que conduce a la conducta. Ese será "el próximo gran desafío para los cerebros más complejos", dice Zeng.

Incluso en el circuito de 30 células estudiado por Marder, esto sigue siendo hipotético. Marder puede insertar los electrodos en un puñado de células a la vez. Otros investigadores que estudian pequeños circuitos utilizan varias técnicas para proporcionar una representación de  qué célula está disparando y cuándo. Por ejemplo, los investigadores pueden medir el calcio liberado de las neuronas después de disparar, o mirar la fluorescencia en respuesta a un cambio en el voltaje a través de la membrana de una célula. Pero esto es como medir la velocidad de un coche por la fuerza de la brisa que crea: las representaciones no son tan rápidas como el propio ritmo de disparo. "Ahora se pueden grabar todas las neuronas, pero un poco lentamente, como dos veces por segundo", dice Zlatic. "Pero es demasiado lento para el ritmo de funcionamiento de los circuitos que investigamos."

Zlatic incide en el hecho de que  está comenzando a ver patrones de repetición en cómo las neuronas en sus larvas de la mosca se organizan y cómo crean bucles de retroalimentación. Esta disposición modular, dice ella, podría facilitar el proceso una vez que el equipo tenga un mapa terminado. 

"Cuando se tiene información parcial todo parece un gran caos", dice. "Quizás lo más sorprendente es que una vez que empiezas a ver un sistema relativamente completo, se encuentra el sentido que tiene".

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jueves, 17 de agosto de 2017

El sentido del oído: Como la naturaleza se las ha ingeniado para dotarnos de esta maravillosa herramienta para la supervivencia



Audición - Supervivencia y sociedad


Nuestras actividades normales requieren del sentido del oído, sin embargo, tomamos la audición como algo sin importancia. Esto se debe en gran parte a que el oído hace su trabajo tan bien, que no le prestamos atención. La audición es el único sistema sensorial que nos permite saber lo que está sucediendo en nuestro medio ambiente - no tenemos que ver la ramita que se está rompiendo para saber que hay algo detrás de nosotros que nos acecha en la oscuridad. Esta capacidad presupone tremendas ventajas para la supervivencia. Además, las estructuras sociales humanas se basan en la comunicación del habla que requiere el procesamiento sensible y rápido de la energía acústica que proporciona el oído interno normal.


Una Breve Historia de la Audición - Desde la Anatomía Básica a la Audición Activa


Al igual que otros órganos sensoriales que permiten a la humanidad experimentar el medio ambiente, los científicos han estado largamente fascinados por el funcionamiento del oído. En los mamíferos, el funcionamiento interno del oído está encapsulado dentro del hueso más duro del cuerpo. Además, contiene los huesos más pequeños, los músculos más pequeños y el más pequeño, y sin embargo, uno de los órganos más elegantes del cuerpo, la cóclea (parte del oído interno). El progreso en la comprensión de la estructura y función de este pequeño órgano, relativamente inaccesible, ha sido lento y con  hitos ampliamente espaciados. En el siglo XV, se había observado la presencia del tímpano y dos de los tres huesos del oído medio. Casi 300 años pasarían antes de que Domenico Cotugno descubriera que, a diferencia del oído medio que está  lleno de aire, el oído interno está lleno de líquido. Un siglo después, Ernst Reissner describió la presencia de dos compartimentos líquidos distintos en la cóclea. Las mejoras en los métodos microscópicos durante el siglo XIX dieron lugar a la minuciosa descripción de Alfonso Corti de las células que comprenden el órgano receptor sensorial del oído interno.

Entre 1877 y 1900 se inventaron tres máquinas que mejoraron grandemente el papel que la audición jugaría en nuestras vidas cotidianas. Alexander Graham Bell nos dio el teléfono, Thomas Edison el fonógrafo, Nikola Tesla y Guglielmo Marconi, la radio. La fabricación y la comercialización de estas invenciones requirieron muchos años pero los humanos quedamos fascinados con la captura y la transmisión de voces, de música, o de otros sonidos a lo largo del tiempo y de la distancia. Esta nueva tecnología de sonido tuvo un impacto instantáneo y monumental en nuestra imaginación cultural y dio inicio a  la revolución en las tecnologías de la comunicación tan central en la historia del siglo XX y XXI. A finales del siglo XIX y primera mitad del siglo XX, científicos como Hermann von Helmholtz y Georg von Békésy se interesaron por este órgano que había recuperado un papel central en la sociedad humana. Su trabajo llevó al concepto del oído como un dispositivo elegante, pero esencialmente pasivo que convierte la energía mecánica del sonido en señales eléctricas que se envían al cerebro. Estos estudios culminaron con el Premio Nobel  en Medicina y Fisiología otorgado a Georg von Békésy en 1961.

Durante los dos decenios siguientes se lograron avances significativos, en particular en lo que respecta a la estructura fina coclear y a los mecanismos celulares para la conversión de señales mecánicas en cambios en los potenciales eléctricos. Sin embargo, la visión predominante de la función coclear continuó siendo la de un receptor mecánico pasivo para los cambios de presión provocados por el sonido en los fluidos cocleares. Pero, ya en 1948 hubo sugerencias de que un mecanismo activo podría ser necesario para explicar los exquisitos poderes de resolución de frecuencia de la cóclea.

Nuestra comprensión de cómo funciona el oído entró en una fase emocionante a finales del siglo XX,  cuando se descubrió que el oído interno realmente genera sonidos. El resto de este texto proporcionará una visión contemporánea de cómo funciona la audición y describirá lo que se sabe acerca de las células del oído interno que producen sonidos y contribuyen a lo que ahora se considera audición activa. El primer paso en esta visión de conjunto requiere una descripción de la energía mecánica que llamamos sonido.


Sonido - Vibraciones mecánicas - Ondas de presión


Los órganos sensoriales del ojo, oído, lengua y piel son sensibles a formas específicas de energía. La nariz y la lengua detectan la energía química, el ojo detecta la energía de la luz, la piel detecta el calor y la energía mecánica. El sonido es una forma de energía mecánica. Las fuerzas mecánicas pueden ser constantes, como el peso de un libro en la mano, o pueden vibrar, como el coche cuando va sobre el límite de velocidad. El sonido se genera por vibraciones mecánicas (como una cuerda de violín que vibra). Esto crea pequeñas oscilaciones de moléculas de aire que a su vez hacen que las moléculas adyacentes oscilen a medida que el sonido se propaga lejos de su fuente. 

El sonido se denomina onda de presión porque, cuando las moléculas de aire se acercan, la presión aumenta (compresión) y a medida que se mueven más lejos, la presión disminuye (rarefacción). Dado que una onda de presión consiste en una perturbación molecular, las ondas sonoras no pueden viajar a través de un vacío. La velocidad del sonido en el aire es de alrededor de 340 metros/seg, por lo que al dividir los segundos entre la visión de un relámpago y la audición del trueno por 3, da una medida aproximada, en kilómetros, de lo lejana que se encuentra la tormenta. Las ondas sonoras viajan  rápido en sólidos, lentas en líquidos y más lentas en el aire. 

Las vibraciones sonoras se extienden de unos cuantos ciclos por segundo a millones de ciclos por segundo. El oído humano se limita a un rango de entre 20 a 20.000 ciclos por segundo. El sonido a una velocidad de vibración de más de 20.000 ciclos por segundo se llama ultrasonido. Otros mamíferos pueden escuchar ultrasonidos, algunos como las ballenas pueden oír sonidos de unos 100.000 ciclos por segundo.

Un sonido se caracteriza por su frecuencia e intensidad. La frecuencia de un sonido contribuye a su tono y se mide contando el número de ciclos por segundo en la vibración. La intensidad es una medida de sonoridad.

 Si contemplamos un piano, la tecla central es el DO medio en el teclado (vea la Figura 1). Si el piano está correctamente afinado, el DO medio tiene una frecuencia de 256 ciclos por segundo, el DO una octava más alto (7 teclas blancas a la derecha) tiene una frecuencia de 512 ciclos por segundo. Las personas con audición normal pueden diferenciar entre dos sonidos que difieren en menos del 0,5%. Con el fin de apreciar la pequeña diferencia de frecuencia que esto supone  sólo es necesario apreciar que el DO medio difiere del DO sostenido (la tecla del piano negro inmediatamente a la derecha del DO) en más del 5%.


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Figura 1Las ondas de presión del sonido están representadas
 por las líneas concéntricas que avanzan, en forma de radiación, 
alejándose del origen de la vibración.






La intensidad de un sonido es una medida de su sonoridad y refleja cómo las moléculas de aire se compactan durante la fase de compresión de una onda sonora. El oído puede detectar sonidos en los que la vibración del aire en el tímpano es menor que el diámetro de una molécula de hidrógeno. El oído tiene la capacidad de discriminar intensidades sobre una diferencia de 100.000 veces en energía. Si los sonidos son aún más fuertes pueden causar dolor y dañar las estructuras del oído interno.


La tarea de todos los órganos auditivos es analizar los sonidos ambientales y transmitir los resultados de ese análisis al cerebro. El cerebro interpreta el análisis del oído. Todos los órganos sensoriales tienen células sensoriales especializadas que convierten una señal ambiental en energía eléctrica. El cambio en la energía eléctrica se convierte entonces en un tipo de código digital que se transmite al cerebro. El sistema auditivo humano realiza un análisis del sonido que entra en el oído antes de la conversión al código neural. El oído interno determina primero cuánta energía está contenida en las diferentes frecuencias que componen un sonido específico. La cóclea está diseñada para que sea más sensible a una frecuencia específica (digamos DO medio) en un lugar y más sensible a otra frecuencia (digamos DO alto) en otro. Estas diferentes localizaciones luego transmiten información al cerebro. Si el cerebro recibe un aumento en la actividad de la localización DO central entonces sabe que el sonido original contenía energía a esa frecuencia. Esta "cartografía" de la información de frecuencia es sólo una de varias estrategias que el oído utiliza para codificar la información entrante. El análisis de frecuencia de los sonidos ambientales comienza en el oído externo.


El análisis del sonido comienza cuando este entra en el Oído Interno


Hace millones de años los animales marinos tenían órganos auditivos que les permitían detectar sonidos en el agua. Cuando los animales evolucionaron  a vivir en tierra tuvieron que detectar los sonidos ambientales que viajaban a través del aire. Esto creó un reto especial porque sus órganos del oído interno seguían llenos de líquido. Cuando el sonido pasa de un medio a otro (como, en este ejemplo, de aire a agua), una cierta energía es reflejada por la superficie y no pasa al nuevo medio. Con el fin de reducir estas reflexiones y maximizar la transferencia de energía sonora del medio ambiente lleno de aire al oído interno lleno de líquido, los animales terrestres desarrollaron orejas externas como colectores de sonido y oídos medios como amplificadores de fuerza mecánica. Es fascinante que los pequeños huesos en el oído medio parecen haber evolucionado a partir de las branquias que ya no eran necesarias.

La parte externa del oído externo refleja el sonido hacia el canal auditivo (ver Figura 2). Una vez en el canal auditivo, las ondas de presión están alineadas de modo que golpean el tímpano en ángulo recto. La reflexión de sonidos de diferente frecuencia no es la misma y como resultado la amplitud relativa de algunas frecuencias es mayor que otras. El resultado es que la amplitud relativa de las diferentes frecuencias en el tímpano difiere, incluso si el sonido comienza en la misma intensidad para todas las frecuencias. La modificación del sonido original por el oído externo es un tipo de análisis que el cerebro aprende a interpretar. La composición de la frecuencia de los sonidos familiares ayuda al sistema auditivo en la determinación de dónde está viniendo un sonido. 

Se puede realizar un experimento simple para apreciar el "análisis de frecuencia" realizado por el oído externo. Poniendo las manos sobre las orejas y doblando la parte superior de las orejas, cambia la energía de las diferentes frecuencias en el oído. Pídale a un amigo que chasquee los dedos o de una palmada detrás suyo, antes y después de poner las manos sobre las orejas. El sonido parecerá venir de diferentes lugares, especialmente si el sonido viene de arriba o debajo de la cabeza, porque el cerebro intenta analizar la entrada del oído al cerebro basado en el patrón de frecuencia normal.


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Figura 2: Las ondas de presión del altavoz pasan
 a través del aire hacia el oído externo, 
que recoge el sonido y lo pasa al tímpano.


Los huesos del oído medio conducen el sonido del tímpano a los fluidos del oído interno. El tímpano es más grande que la ventana oval. La disminución en el área de estas dos membranas conduce a un aumento en la presión (la presión es igual a la fuerza dividida por área, y a medida que el área se hace más pequeña, la presión aumenta). Los huesos del oído medio actúan como palancas mecánicas y aumentan la presión del sonido en la entrada de la cóclea. Todo esto es necesario para maximizar la energía de sonido que llega a los fluidos del oído interno. Hay un tubo (llamado la trompa de Eustaquio) que conecta el oído medio con la nariz. Su propósito es permitir que la presión del aire en el oído medio sea igual a la presión del aire en el ambiente. El balance de presión permite que el tímpano vibre libremente. A veces, cuando se tiene un resfriado, el tubo está bloqueado y la presión del oído medio no puede ser equilibrada. Se puede experimentar entonces el malestar e incluso el dolor que puede resultar si se cambia rápidamente la altitud (como cuando un avión aterriza). 

La libertad de movimiento de los huesos del oído medio puede reducirse por ciertas enfermedades que conduce a la pérdida de la audición. Cualquier problema en el oído externo o medio que conduce a una reducción de la energía de sonido que entra en el oído interno lleva a lo que se llama una pérdida auditiva conductiva. Muchos de estos problemas se pueden corregir, bien a través de farmacos o con cirugía, y contrastan con los problemas de audición a largo plazo que surgen del daño a las estructuras en el oído interno.


El oído interno – cerrado y especializado


El oído interno contiene los sistemas sensoriales del equilibrio y la audición. Su ubicación es cercana al centro del cráneo y está envuelto en los huesos más duros del cuerpo que lo convierten en uno de los  sistemas sensoriales mas protegidos. Esta protección refleja la importancia de la audición y el equilibrio para la supervivencia. Los órganos del equilibrio son mucho más antiguos que los del oído y evolucionaron con los primeros organismos multicelulares. Todos los órganos de equilibrio de vertebrados son similares en estructura y función. El órgano de la audición evolucionó a partir de uno de los órganos del equilibrio y esta herencia se conserva  en el desarrollo fetal. La estructura básica del oído interno humano está presente en el feto a los 6 meses y la audición comienza antes del nacimiento. La porción auditiva del oído interno de los mamíferos difiere estructuralmente de la de las aves, los reptiles y los peces, pero su función en todos los animales es la misma - decirle al cerebro cuánta energía está contenida en un sonido ambiental y en qué frecuencias se encuentra esa energía.


La batería del oído interno - un grupo de células proporciona energía a otro grupo


El oído interno se divide en dos cámaras llenas de líquido, una dentro de la otra. La figura 3 ilustra la organización básica de los órganos de la audición y el equilibrio. El fluido en las dos cámaras difiere sobre la base del tipo de iones que cada una contiene. El líquido en la cámara externa o huesuda se llena con una solución de sal sódica (llamada perilinfa) que se asemeja a la composición iónica en la sangre o en los fluidos encontrados en el cerebro. La cámara interna o membranosa se llena con una solución de sal de potasio (endolinfa) que se asemeja al líquido que se encuentra normalmente dentro de las células del cuerpo. Las células especializadas que enlazan partes de la cámara membranosa y "bombean" el potasio en la cámara membranosa mantienen la diferencia en la concentración entre las dos cámaras. La diferencia en la composición química de estos dos fluidos proporciona energía química (como una batería) que potencia las actividades de las células sensoriales.



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      Figura 3: Diagrama simplificado que muestra la organización
 de los órganos del oído interno de la audición y el equilibrio.

Esta división del trabajo es única para el oído interno porque la función de las células principales se basa en la energía química proporcionada por otras células. En prácticamente todos los demás sistemas, ya sean los músculos del corazón, el cerebro o la retina del ojo, las células principales deben combinar nutrientes y oxígeno para producir la energía que utilizan para realizar sus funciones. En el oído interno, los procesos metabólicos se realizan mediante un órgano llamado estria vascularis localizado a medio milímetro del órgano auditivo. La estria vascularis es esencialmente una pila cuya corriente eléctrica potencia la audición. Es lo suficientemente potente como para que pudiera ser utilizado como batería para los audífonos si se pudiera aprovechar su energía.


A tamaño mas pequeño, mayor sensibilidad mecánica


Un epitelio sensorial forma una pequeña porción de la pared de la cámara membranosa. Se compone de las células sensoriales junto con células "de apoyo" que ayudan a apoyar la función de las células sensoriales tanto estructural como funcionalmente. Algunas de las células de apoyo pueden bombear potasio en la endolinfa y otras contribuirán a la fabricación de sustancias que están conectadas a los extremos de las células sensoriales que están expuestas a la endolinfa. El epitelio sensitivo del oído interno está entre los órganos más pequeños en el cuerpo, conteniendo menos de 20.000 células sensoriales. Comparemos esto con el millón de fotorreceptores en el ojo. 

Los órganos del oído interno deben ser pequeños porque cualquier aumento en su tamaño aumentaría su masa. Un aumento de masa aumentaría la fuerza mecánica que se requeriría para hacerlos vibrar. Cualquier aumento en la fuerza motriz representaría una disminución en la sensibilidad del sistema (una pérdida auditiva). El pequeño número de células en el órgano de la audición significa que la pérdida de incluso un número pequeño afecta a la audición. Mientras millones de fotorreceptores en la retina mejoran la resolución visual, millones de células ciliadas disminuirían la sensibilidad de los órganos celulares. La pérdida de 1.000 fotorreceptores apenas se nota, sin embargo, la pérdida de 1.000 células sensoriales en el oído conduce a la pérdida de la audición. 

La masa del epitelio sensorial coclear se reduce aún más porque tiene sólo un pequeño número de vasos sanguíneos. El número de vasos sanguíneos requeridos por el órgano de Corti se reduce por un sistema único para convertir la energía metabólica de azúcar y oxígeno en la sangre en un potencial eléctrico. El método indirecto para el suministro de las demandas metabólicas del órgano de Corti es adaptativo porque el sistema auditivo es lo suficientemente sensible como para "oír" las vibraciones asociadas con la circulación sanguínea a través de los vasos sanguíneos. Es una suerte que estén ubicados lejos del órgano de Corti.


Las células ciliadas convierten la energía mecánica en energía eléctrica


Las células ciliadas son las células receptoras sensoriales de la audición y el equilibrio. Son tan importantes para el sentido del oído interno como los quimiorreceptores son para el gusto y el olfato; Como los fotorreceptores son para la visión; Y como los mecanorreceptores de la piel, los músculos y las articulaciones son para el tacto y la propiocepción. Las células ciliadas son mecanorreceptores especializados que convierten los estímulos mecánicos asociados con la audición y el equilibrio en la información neuronal para su transmisión al cerebro. La conversión de un tipo de energía a otro se llama transducción y las células ciliadas son mecanotransductores.

Las células ciliadas sensoriales no tienen nada que ver con el pelo del cuerpo, se llaman células ciliadas debido a su aspecto bajo el microscopio. Tienen una colección de unas 100 proyecciones celulares finas en un extremo de la célula. Estas proyecciones (estereocilios) son similares a proyecciones más pequeñas (microvillosas) asociadas con la superficie de las células que recubren el intestino o las vías respiratorias superiores. Los estereocilios están dispuestos en filas que aumentan de longitud hacia un lado de la célula. Los estereocilios individuales son largos y están rellenos con una molécula de tipo filamento rígida llamada "actina". La actina sirve como un tipo de esqueleto (llamado citoesqueleto porque está dentro de la célula). Un haz de estereocilios se encuentra en el extremo "apical" de la célula de modo que visto en fotomicrografías, las células parecen tener  cabello, de ahí el nombre célula pilosas o ciliadas. El estilo de los cilios varía entre los diferentes órganos auditivos y de equilibrio. Las células auditivas ciliadas tienen algo así como un corte al rape, mientras que algunas células ciliadas del equilibrio poseen un estilo que bordea el punk rock. Los diferentes estilos de cilios reflejan diferencias en la función entre los órganos de la célula ciliada.


Sinapsis - Comunicación hacia y desde el cerebro


Las células ciliadas poseen sinapsis situadas en el extremo de la célula opuesta al haz de estereocilios. Las sinapsis son estructuras que permiten la comunicación entre células neuronales. Un lado de la sinapsis es presináptico y el otro postsináptico. Un producto químico conocido como "neurotransmisor" es secretado por la célula presináptica y cambia el potencial de membrana de la célula postsináptica. Hay dos tipos de sinapsis asociadas con las células ciliadas. Las sinapsis "aferentes" transmiten información al sistema nervioso central mediante la excitación de "potenciales de acción" en las fibras nerviosas aferentes que entran en el cerebro. Los potenciales de acción son esencialmente impulsos que viajan por la fibra y transportan información en un tipo de código digital.

Las sinapsis "eferentes" modulan el potencial de membrana de la célula ciliada en respuesta a la liberación del neurotransmisor de su elemento presináptico, que es el terminal de una fibra nerviosa que se origina en el interior del tronco encefálico. Las señales neurales del cerebro transportadas por estas fibras eferentes tienen la capacidad de cambiar la "ganancia" (amplificación, similar a cambiar el control de volumen en una radio) de las células ciliadas que inervan. El cerebro no puede cambiar la ganancia de las células sensoriales quimiorreceptoras o fotorreceptoras directamente porque, a diferencia de las células ciliadas, no son inervadas por las fibras nerviosas (haces de axones) del sistema nervioso central.


La organización de los haces de estereocilios y la mecanotransducción.


El papel sensorial de las células ciliadas se logra mediante la activación de las fibras nerviosas auditivas o vestibulares que transportan información al cerebro. La liberación de un neurotransmisor en una sinapsis aferente está regulada por cambios en el potencial de membrana de la célula ciliada en respuesta a la flexión de su haz de estereocilios. La flexión del haz es un evento mecánico por lo que las células ciliadas son mecanorreceptores (los fotorreceptores y los quimiorreceptores cambian su potencial de membrana en respuesta a la luz y los productos químicos respectivamente. El cambio en el potencial de membrana de una célula receptora sensorial en respuesta a un estímulo apropiado se llama potencial receptor). 

Los estereocilios de cada célula ciliada están dispuestos en una geometría precisa. Esta disposición es asimétrica y polarizada porque los estereocilios están dispuestos en hileras de estereocilios cortos, medianos y altos. Hay una progresión gradual de la fila más corta a la fila más alta que da al haz la apariencia de un órgano de tubo. La organización del haz de filas cortas a altas está relacionada con las consecuencias funcionales que doblar el haz supone para  el potencial de la membrana celular. Doblar el haz en la dirección de la fila más alta conduce a un aumento en la actividad neuronal. La flexión del haz en la dirección opuesta conduce a una disminución de la actividad. Por lo tanto, cada célula ciliada codifica la dirección y el grado de flexión del haz de estereocilios aumentando o disminuyendo la velocidad de disparo de la fibra aferente postsináptica en proporción a la magnitud de la curva.


Los órganos de la audición y el equilibrio


Los órganos sensoriales del  oído interno difieren en la manera en que sus haces estereocílicos de la célula ciliadas se doblan mecánicamente. Las células ciliadas de cada órgano se agrupan en uno de los tres tipos de epitelio sensorial. Las maculas y las crestas son el epitelio sensorial del sistema vestibular (equilibrio) y el órgano de Corti es el epitelio sensorial de la cóclea. Hay dos máculas (el sáculo y el utrículo), tres crestas y un órgano de Corti a cada lado de la cabeza. Los estereocilios de las células ciliadas de cada mácula estan ligados a una estructura superpuesta cuyo movimiento hace que se doblen. Inclinar la cabeza o pisar el freno del coche hace que la masa superpuesta en las máculas se mueva en relación con las células ciliadas, doblando el haz de estereocilios y activando las fibras nerviosas aferentes conectadas a las células ciliadas. El cerebro interpreta la información entrante y le dice a los músculos del cuerpo qué hacer de manera inconsciente. Los estereocilios en una cresta se doblan en respuesta al movimiento del líquido en un canal semicircular (ver Figura 4).

Los fluidos se ponen en movimiento por rotación alrededor del eje del canal. Por ejemplo, al ver un partido de tenis se gira la cabeza para seguir la pelota. Esto hace que el fluido en el "canal horizontal" se mueva en relación con la cresta y se estimulen las fibras nerviosas. El resultado final es que los músculos de los ojos se mueven (de nuevo, sin atención consciente) para estabilizar el campo visual. 

Mientras que las células ciliadas en los órganos terminales vestibulares permanecen fijas en relación con la cavidad ósea en la que están localizadas, las células ciliadas del órgano de Corti se mueven (o vibran) en respuesta al sonido. Los estereocilios de las células ciliadas del órgano de Corti se insertan en una estructura superpuesta (la membrana tectorial), que vibra menos que las células ciliadas, y los movimientos diferenciales doblan el haz de estereocilios. Esta disposición puede vibrar a frecuencias de entre 20 ciclos/segundo a 20.000 ciclos/segundo para los seres humanos.



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Figura 4: Un dibujo de las cámaras óseas del oído interno.
 Las cámaras óseas (moradas) del oído interno tienen formas geométricas precisas
.



El órgano de Corti - El Templo de la Audición


El órgano de la audición en los mamíferos es una estructura en espiral llamada la "cóclea" que deriva de la palabra griega para caracol. Sale en espiral desde el sáculo (uno de los órganos del equilibrio). Hay 2 vueltas y media en la cóclea humana y si desenrolláramos la cóclea se estiraría a casi dos centímetros y medio  de longitud. Al enrollarse en espiral, el órgano ocupa menos espacio.

El epitelio sensorial del oído interno se llama el órgano de Corti pues este científico italiano fue el que primero lo describió. Sus ordenadas filas de células ciliares externas  son  únicas entre los órganos del cuerpo. La figura 5 muestra una sección corta del órgano de Corti, girando en espiral en la cóclea. El órgano de Corti es más grande y la membrana basilar en la que se sienta es más larga a medida que se aleja de la base de la cóclea. Esta diferencia de tamaño es consistente con el hecho de que las diferentes frecuencias de sonido resultan en mayores vibraciones del órgano de Corti dependiendo de en qué punto de la longitud de la cóclea se esté midiendo. Las estructuras cortas y más cortas cerca de la base de la cóclea responden mejor a las altas frecuencias, mientras que las estructuras más largas y más grandes, situadas cerca de la parte superior de la cóclea, responden mejor a las frecuencias bajas. Esto es similar a la organización de un piano donde las cuerdas más largas, más grandes producen los sonidos más bajos (graves) de la frecuencia.



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Figura 5: Un dibujo del órgano de Corti.
 La base ancha de la cóclea de la cual viene este segmento está hacia el fondo de la página.
El eje central de la cóclea en espiral está a la izquierda del dibujo.


Cuando el sonido se transmite al oído interno, el órgano de Corti empieza a vibrar de arriba abajo. Puesto que la membrana basilar está unida al hueso y al ligamento en sus dos extremos, el área de máxima vibración está cerca de la tercera fila (más lejana a la derecha) de células ciliadas externas. La membrana tectorial superpuesta no es tan flexible, por lo que los estereocilios se doblan cuando el órgano de Corti se mueve hacia arriba y hacia abajo contra ella. El potencial eléctrico dentro de las células ciliadas cambia a medida que los estereocilios se doblan.

En ningún otro órgano del cuerpo es tan fácil ver la organización precisa de las células principales. Las células de soporte del órgano de Corti no se encuentran inmediatamente adyacentes a las células ciliadas externas de modo que durante la mayor parte de la longitud de estas células de forma cilíndrica están rodeadas por un espacio lleno de fluido relativamente grande (la Figura 6 proporciona una vista de una fila de las células ciliadas). 

Las imágenes del órgano de Corti obtenidas con microscopios electrónicos se publican rutinariamente mostrando la apariencia de columnata del órgano de Corti. Las tres filas de columnas son las células ciliadas externas y el órgano es hermoso por la misma razón que los antiguos templos griegos son hermosos. El espacio alrededor de las celdas le permite ver su organización y apreciar su papel en el apoyo al resto de la estructura. En ningún otro órgano del cuerpo se encuentran grandes espacios llenos de líquido alrededor de las células principales. Las neuronas en el cerebro están rodeadas por células de apoyo. Las células de los músculos del corazón están cerca una de otra. Ahora sabemos que los espacios alrededor de las células ciliadas externas permiten que las células cambien su longitud durante la audición.



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Figura 6: Vista de una porción de la tercera hilera de células ciliadas externas. 
La vista es lo que se vería si se estuviera mirando hacia el eje central de la cóclea
 y el conjunto más lateral de células de apoyo hubiera sido eliminado.
 El órgano de Corti está girando hacia arriba.




Células ciliadas interiores y exteriores


La presencia de dos tipos de células ciliadas, las células ciliadas internas y externas, en el órgano de Corti fue apreciada hace casi 100 años, pero la función de los dos sólo ha quedado clara a finales del siglo pasado. La primera pista de que podrían desempeñar diferentes papeles en la audición se produjo como resultado de una minuciosa investigación anatómica que reveló que la mayoría de las fibras nerviosas que llevan información al cerebro sólo contactan con las células ciliadas internas. Esto significaba que la mayoría de la información sobre el mundo acústico llegaba al cerebro a través de las células ciliadas internas. ¿Cuál era entonces el papel de las células ciliadas externas que son más de tres veces más numerosas? El misterio se vio agrandado por el descubrimiento de que las fibras neurales procedentes de neuronas en el interior del cerebro, que envían información a las células ciliadas, sólo tocan las células ciliadas externas. 

Posteriormente se determinó que los estereocilios de las células ciliadas exteriores están firmemente incrustados en la membrana tectorial superpuesta, mientras que los estereocilios de las células ciliadas internas sólo hacen una conexión tenue. Las células ciliadas externas están situadas cerca del centro de la membrana basilar donde las vibraciones serán mayores mientras que la membrana basilar se ancla bajo las células ciliadas internas (ver Figura 5). Estas observaciones sugieren que el movimiento de los estereocilios y la modulación resultante de sus corrientes iónicas es probable que sea mayor para las células ciliadas externas que para las células ciliadas internas. Varios estudios que habían examinado los oídos internos de las personas sordas poco después de su muerte demostraron que se requerían células ciliadas exteriores para la audición. Estaba claro que las células ciliadas internas servían para transmitir información al cerebro, pero el papel de las células ciliadas externas seguía siendo un misterio.

Las vibraciones mecánicas del órgano de Corti habían sido analizadas por ingenieros desde la década de 1940. Su análisis fue capaz de explicar la selectividad de frecuencia inicialmente medida por Von Bekesy en la cóclea obtenida a partir de cadáveres. Se sabía en ese momento que la selectividad de frecuencia medida y la selectividad de frecuencia calculada a partir del análisis de ingeniería no se aproximaban a la selectividad de frecuencia del oído humano o la selectividad de frecuencia que se podía medir a partir de fibras nerviosas individuales. Poco después de la Segunda Guerra Mundial un astrofísico estadounidense, que había trabajado en radar durante la guerra, sugirió que la selectividad de frecuencia de la cóclea podría ser mejorada si una fuente de energía mecánica estuviera presente en la cóclea. Su sugerencia fue ignorada en gran medida hasta que varios grupos de ingeniería a finales de los 70 redescubrieron los beneficios potenciales de esta fuente de energía hipotética. 

Los investigadores fueron forzados a considerar la posible existencia de este "amplificador coclear" cuando las medidas aumentadas de oídos vivos (en oposición a muertos) revelaron que la selectividad mecánica de frecuencia en el oído vivo comenzaba a acercarse a la del oído humano. El concepto de que una fuente de energía mecánica existiera en la cóclea apareció validado cuando a finales de los 70 se descubrió que el oído interno produce sonidos. Estos sonidos se pueden medir colocando un micrófono sensible en el canal auditivo. Se llamaron emisiones otoacústicas y ahora se miden de forma rutinaria para evaluar la audición. Su descubrimiento fue asombroso para la fisiología sensorial porque equivalía a encontrar que la luz sale del ojo (que nunca se ha observado). En el plazo de cinco años se descubrió que la célula ciliada externa  podría alargarse y acortarse por la estimulación eléctrica. La función de la célula ciliada externa en la audición se percibe ahora como la de un amplificador coclear que refina la sensibilidad y la selectividad de frecuencia  de las vibraciones mecánicas de la cóclea.


Electromotilidad de la célula ciliada externa


Las células ciliadas externas tienen una forma cilíndrica. Su diámetro es de aproximadamente 9 micrómetros que es ligeramente mayor que el diámetro de un glóbulo rojo. Su extremo apical acaba en una placa plana rígida en la que se insertan los estereocilios y su extremo sináptico es un hemisferio (véase la figura 7). Cada una de estas tres regiones (ápice plano, cilindro medio y base hemisférica) tiene una función específica. 

Los estereocilios en la parte superior de la célula son responsables de convertir la energía mecánica del sonido en energía eléctrica. Las estructuras sinápticas se encuentran en la base de la célula ciliada y son responsables de convertir la energía eléctrica en energía química mediante la modulación de la liberación de neurotransmisores que activan la octava fibra nerviosa craneal que entra en contacto con la célula. La parte superior y la parte inferior de la célula ciliada externa realizan funciones que son comunes a todas las células ciliadas. La parte cilíndrica alargada de la célula ciliada exterior es donde la energía eléctrica se convierte en energía mecánica. Esta función es única para la célula ciliada externa. 

Ninguna otra célula ciliada (ni ningún otro tipo de célula) es capaz de cambiar su longitud a frecuencias acústicas en respuesta a la estimulación eléctrica. Estos cambios de longitud pueden ser superiores al 1% de la longitud original de la célula si la estimulación eléctrica es grande. El mecanismo físico responsable de esta electromotilidad sigue en estudio, pero hay evidencias de que las membranas celulares pueden moverse en respuesta a estímulos eléctricos de alta frecuencia. Es posible que todas las membranas generen fuerza mecánica pero que la célula ciliada externa esté especializada para generar cambios de longitud. No debería sorprender que haya características estructurales que son únicas para la célula ciliada externa, lo que facilita su capacidad para experimentar rápidos cambios de longitud.




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Figura 7Dibujo de células ciliadas externas
 que muestran el efecto de diferentes presiones internas.
 La célula ciliada externa se divide en tres partes.
 La parte superior acaba en una placa plana en la que se insertan los estereocilios.
 La base de la célula es hemisférica.


La célula ciliada externa está presurizada


La mayoría de las células del  cuerpo tienen un "esqueleto" interno que mantiene la forma de la célula. Varios tipos de moléculas grandes relativamente rígidas normalmente forman el llamado citoesqueleto. Estas moléculas grandes se unen para formar un andamio que se extiende por el interior de una célula. Los estereocilios de todas las células ciliadas son rígidos debido a la abundancia de una de estas proteínas citoesqueléticas. Todas las células ciliadas excepto la célula ciliada externa también tienen el citoesqueleto que atraviesa la célula a través de su cuerpo celular. 

Debido a que un esqueleto interno reduciría la electromotilidad, la naturaleza parece haber eliminado el citoesqueleto central de la porción cilíndrica de la célula ciliada externa para mejorar la flexibilidad de la célula. La célula ciliada externa debe ser más que flexible, pero también debe ser lo suficientemente fuerte como para transmitir fuerza al resto del órgano de Corti. Como resultado, la célula ciliada exterior está presurizada. Las células presurizadas son comunes en el reino vegetal, pero rara vez se encuentran en las células del reino animal. Las células vegetales, como las encontradas en la base de un árbol, están altamente presurizadas. Esto permite que las células de la planta puedan sostener el peso del árbol y seguir siendo lo suficientemente flexibles como para doblarse y no romperse con el  viento. 

El fluido presurizado que llena la célula ciliada exterior es sólo una parte de la historia. La mayoría de las células de nuestro cuerpo no toleran la presión interna porque la membrana que las rodea tiene la fuerza de una burbuja de jabón. Una célula presurizada convencional se expandirá hasta que rompa. La célula ciliada exterior ha reforzado la membrana a lo largo de la parte cilíndrica de la celda para evitar que se rompa y mantener la forma cilíndrica.


En un experimento, se aislaron células ciliadas externas del órgano de Corti y se mantuvieron vivas para registrar su electromotilidad mientras se registraban sus movimientos en video. Durante estos experimentos, las células ciliadas externas se colapsaron (como la célula de la derecha de la Figura 7) cuando se expusieron a grandes dosis de aspirina (equivalente a lo que se tendría en la sangre después de tomar 8 pastillas de aspirina). Se ha sabido que la aspirina causa una pérdida auditiva reversible y que bloquea las emisiones otoacústicas. Los experimentos demuestran que la aspirina causa ambos efectos por una acción directa en la célula ciliada externa.

La mayor parte del refuerzo es proporcionado por dos proteínas del citoesqueleto que se localizan inmediatamente debajo de la membrana de la célula. El más rígido de éstos está orientado en forma de circunferencia. Estas moléculas cumplen la misma función que las roscas de acero en los neumáticos radiales de acero. Es interesante que no estén directamente unidos a la membrana celular, sino que aparezcan directamente unidos a otra estructura membranosa que se encuentra inmediatamente debajo de ellos. Las membranas de esta estructura forman lo que es equivalente al tubo interior de los neumáticos antiguos. Este "tubo interior" recubre la porción cilíndrica de la célula y es una estructura que no se encuentra en ningún otro lugar de la biología.  Las manipulaciones que alteran esta estructura reducen la electromotilidad. 

Las tres capas que componen el lado de la parte cilíndrica de la célula ciliada externa están increíblemente juntas. La distancia entre el exterior de la célula y el  interior de la cisterna subterránea es mucho menor que la longitud de onda de la luz visible. Hasta hace poco la única manera de ver las capas era usar un microscopio electrónico.


La audición activa mejora la selectividad de frecuencia


El papel de las células ciliadas externas en la audición es tanto sensorial como mecánico. Cuando el órgano de Corti comienza a vibrar en respuesta al sonido entrante, cada célula ciliada sentirá la vibración a través de la flexión de sus estereocilios. La flexión resulta en un cambio en el potencial eléctrico interno de la célula ciliada exterior que impulsa la electromotilidad. Si la fuerza mecánica resultante está en la frecuencia natural de esa porción de la cóclea, entonces la magnitud de la vibración aumentará. Si la fuerza electromotriz está en una frecuencia diferente, las vibraciones disminuirán. El sistema tiene ahora mayor selectividad de sensibilidad y frecuencia que cuando las células ciliadas externas están ausentes o dañadas. Las vibraciones mecánicas refinadas del órgano de Corti se transmiten a las células ciliadas internas que excitan las  fibras nerviosas del nervio craneal octavo en su base y le dicen al sistema nervioso central que hay energía en una frecuencia específica en el sonido que entra en el oído. 

Una consecuencia de tener un sistema activo es que las oscilaciones pueden ocurrir incluso cuando no entra  ninguna energía en el sistema desde el exterior. Esto ocurre en la cóclea y las vibraciones sonoras resultantes se pueden medir en el canal auditivo. Se llaman emisiones otoacústicas espontáneas y sólo se observan en oídos vivos. La medición de las emisiones otoacústicas se ha convertido en una importante herramienta de diagnóstico para determinar si las células ciliadas externas están funcionando bien.


Regeneración - Los problemas de reorganización y recableado


Las células ciliadas en el órgano de Corti se "generan" durante los primeros tres meses del desarrollo fetal. Se parecen a las neuronas porque deben durar toda una vida. A diferencia de las células que componen nuestro hígado, corazón y riñón, las células ciliadas cocleares y las neuronas no se reemplazan. Una razón por la cual las células ciliadas y las neuronas no se reemplazan puede estar en el número de conexiones que tienen con otras neuronas. Durante el desarrollo, las neuronas y las células ciliadas entran en contacto con muchas otras neuronas con las que se comunican. El proceso que controla la formación de estas conexiones  parece ser tanto genético como competitivo. Durante el desarrollo se efectúan muchas conexiones, las conexiones correctas que benefician al cerebro sobreviven y las conexiones inapropiadas desaparecen. Si una nueva célula ciliada llegara a existir en un oído adulto tendría que ser reconectada a la miríada de fibras que la conectan con el cerebro. 

La organización precisa del órgano de Corti plantea otro obstáculo para la regeneración de las  células ciliadas. Las células que podrían transformarse en células ciliadas se localizan cerca del eje central de la cóclea. Si una de ellas pudiera transformarse en una célula ciliada externa, tendría que migrar hacia el exterior pasando las células ciliadas internas, y a través de todas las células de soporte hasta encontrar su lugar correcto en las filas precisas de las células ciliadas externas. A pesar de que las células ciliadas externas cambian de longitud cuando se estimulan eléctricamente, no pueden moverse de una manera que les permita abrirse paso a través de las células de soporte intermedias.

Según publicaron algunos estudios, el órgano auditivo de los pájaros recupera la función después del daño en las células ciliadas y a esto siguió un estudio de que  nuevas células ciliadas pueden aparecer en los órganos del equilibrio humano. Estas publicaciones desencadenaron un considerable optimismo de que la regeneración podría ser posible en el órgano adulto de Corti, pero hasta el momento no hay evidencia de la regeneración de las células ciliadas cocleares. El problema de la regeneración de las células ciliadas es comparable al de la regeneración neural. Una estrategia similar a la utilizada en el daño neural, sería investigar el uso de fármacos similares para proteger las células ciliadas cuando se someten a situaciones potencialmente perjudiciales. 

Así como la investigación continúa sobre la regeneración neural, la investigación debe continuar en la regeneración de la célula ciliada y tal vez algún día podremos persuadir a nuevas células ciliadas para que se regeneren. Pero incluso si tuviéramos éxito en lograr la regeneración, quedaría el problema de cómo promover el recableado correcto de las células ciliadas con el sistema nervioso central.


El sistema central de audición - donde se reconstruye el sonido


En todos los sistemas sensoriales una parte importante del código neural está determinado por la localización del órgano sensorial que se estimula. En el caso del ojo, un punto de luz cae sobre unos pocos fotorreceptores y excitan nervios que se corresponden con una representación del mundo visual en el cerebro. En el oído, el mundo acústico está codificado por una representación de frecuencia unidimensional. Este mapa de frecuencia se proyecta entonces al cerebro que realiza la casi increíble tarea de reconstruir el mundo acústico tridimensional original. 

En realidad, hay partes del cerebro que contienen una verdadera representación tridimensional del mundo exterior, de modo que el sonido de una rama que se rompe a la izquierda excita las células nerviosas en un lugar mientras una rama que se rompe a la derecha excita las células nerviosas en otra ubicación espacialmente precisa del cerebro. 

El análisis del habla parece tener lugar en partes del cerebro que están altamente desarrolladas sólo en el hombre. La sorprendente maquinaria que realiza la reconstrucción del mundo acústico se basa en las delicadas estructuras del oído interno que deconstruyen los sonidos originales.


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viernes, 4 de agosto de 2017

La neurociencia del olor. Una perspectiva


El descubrimiento de una gran familia de receptores que detectan el olor finalmente resolvió el gran misterio de cómo nuestro cerebro percibe los olores.




Olfactory bulbs
Esta imagen puede parecer una máscara de carnaval,
pero en realidad muestra las estructuras clave que los ratones,
y por extensión,  todos los mamíferos, utilizan cada vez que registran un olor.
 La "boca" en la imagen representa la cavidad nasal en un ratón en desarrollo,
que está revestida con células especializadas en detección de olores (en verde).
Cuando el animal respira, las moléculas de olor aerotransportadas por el aire activan estas células,
 que luego envían su señal a los bulbos olfatorios, los "ojos" en esta imagen.
 Imagen de Memi, et al. Revista de Neurociencia, 2013.



El olfato evoca recuerdos poderosos. Sin embargo, era el más enigmático de nuestros sentidos hasta que los investigadores descubrieron una gran familia de proteínas que detectan los olores. La comprensión de estas proteínas ha revelado la naturaleza primigenia del olfato, ha abierto una ventana a la detección de los trastornos neurodegenerativos, y ha dado a conocer una clase de sensores químicos en todo el cuerpo.


El descubrimiento


El aroma de galletas recién horneadas o el aroma de una rosa pueden evocar recuerdos intensos. Para los animales, el sentido del olfato ejerce una poderosa influencia sobre los comportamientos básicos que incluyen comer, aparearse y evitar el peligro. Pero, a pesar de su naturaleza básica para la supervivencia de los seres vivos, el sentido del olfato siguió siendo un enigma hasta hace muy poco.

Nuestros sentidos nos permiten detectar los cambios físicos que nos rodean y percibir la naturaleza de nuestro mundo. Para la vista, la percepción comienza con la retina que detecta la luz, pero realmente ver un coche que avanza hacia nosotros requiere que el cerebro reciba las señales de la retina y las procese rápidamente. Que el coche se perciba como verde es el resultado del procesamiento por el cerebro de las señales transmitidas por las células sensoriales en el ojo capaces de detectar sólo tres colores primarios.

Siglos de experimentación culminaron en un experimento de 1965 que demostró el papel de las células "cono" en la visión del color. Como resultado, los científicos postularon que, de manera similar a como vemos, las neuronas olfatorias que detectan los olores podrían recoger unos cuantos olores "primarios" que el cerebro luego convertiría en el gran número de olores que podemos detectar.

Probar  que la suposición era equivocada requirió un gran avance tecnológico. A finales de los ochenta, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) revolucionó la biología molecular proporcionando una manera de replicar pequeñas cantidades de material genético para estudiarlas. Richard Axel y Linda Buck emplearon PCR para buscar receptores odorantes.

Razonaron que los receptores del olor podrían pertenecer a una familia grande y diversa de proteínas receptoras encontradas en otros tejidos del cuerpo, pero sólo buscaron esas proteínas en las neuronas sensoriales de la nariz. Axel y Buck exploraron el material genético contenido en las neuronas olfativas de ratas buscando secuencias similares a las que codifican a la familia de receptores. En 1991, aislaron 18 genes receptores únicos que eran miembros de esta familia, pero sólo se encontraban en neuronas sensoriales olfativas. Esos 18 fueron los primeros de lo que resultó ser un conjunto de más de 1000 genes que codifican sensores de olor en roedores, más comúnmente denominados hoy receptores olfativos. Por su trabajo, Axel y Buck recibieron el Premio Nobel 2004 de Medicina.


Conocimiento más profundo


Con los receptores olfativos en la mano, los investigadores de todo el mundo comenzaron el trabajo de entender cómo podemos discernir la diferencia entre moléculas de olor notablemente similares. En 2002, ya se había establecido que los receptores representaban una "super familia" de más de 1.000 proteínas individuales. Sin embargo, esos números no podían explicar todos los olores que percibimos en nuestro mundo si cada receptor detectara sólo un olor particular.

En 1999, la comunidad científica sabía que cada receptor podría detectar, de hecho, múltiples moléculas que difieren ligeramente entre sí. Esa habilidad aumentó grandemente el número de olores detectables, pero no bastante para explicar completamente nuestra capacidad para oler multitud de  olores.

El descubrimiento de que los receptores individuales pueden responder a muchas moléculas diferentes fue la clave para entender cómo un número limitado de receptores nos permite detectar y discernir un gran número de olores. Además, cualquier molécula de olor activa múltiples receptores olfativos.



A diagram of the olfactory system, identifying key regions including cilia, receptor cells, and the olfactory bulb.
Un diagrama del sistema olfativo, identificando las regiones claves incluyendo los cilios, las células receptoras y el bulbo olfatorio. Las moléculas olorosas  en el aire son recogidas por los receptores expresados en los cilios de las células receptoras. Estas células envían información al bulbo olfatorio en el cerebro, donde se procesa la sensación del olor.
 Imagen de istockPhoto



Percibir el olor comienza en los receptores olfativos de la nariz y termina en el cerebro. Cada olor activa una combinación específica de neuronas olfativas, que el cerebro decodifica como un aroma particular. Esta codificación "combinatoria" nos permite detectar muchos más olores que los receptores específicos. Cada olor químico desencadena su propio patrón único de actividad neuronal, que conduce a nuestra percepción de un olor particular.




This image shows two types of neurons (pictured in red) — located in the medial amygdala of a mouse — which are involved in the emotional processing of odor information. While both types receive scent information, they communicate this information to different cells — which is reflected in their projections. The cell on the top-left relays information to the hypothalamus some distance away, a brain region important in reproductive and defense behaviors. The bottom-right cell communicates with nearby neurons to dampen the signals they send. Together, these cells help the animal to know whether to prepare for courtship or to flee for safety.
Esta imagen muestra dos tipos de neuronas (representadas en rojo) - localizadas en la amígdala medial de un ratón - que están involucradas en el procesamiento emocional de la información de olores. Aunque ambos tipos reciben información de olor, cada una de ellas comunica esta información a diferentes núcleos neuronales, lo que se refleja en sus proyecciones. La célula en la parte superior izquierda transmite información al hipotálamo a cierta distancia, una región del cerebro importante en los comportamientos reproductivos y de defensa. La célula inferior derecha se comunica con las neuronas cercanas para amortiguar las señales que envían. Juntas, estas células ayudan al animal a saber si prepararse para el cortejo o para la huida. Imagen de  Keshavarzi, et al. Journal of Neuroscience, 2014.


Buck, Axel y otros estudiaron la organización de las neuronas sensoriales en el epitelio olfativo -el tejido nervioso dentro de la nariz- que ayudó a describir cómo la información fluye de la nariz al cerebro. Describieron cómo esas neuronas sensoriales se comunican con sus objetivos - neuronas en una estructura cerebral llamada bulbo olfativo - y cómo la información se transmite a estaciones de relevo superiores, como la corteza olfativa.

Es más, las señales del olor se  irradian a las regiones más profundas del cerebro, incluyendo la amígdala y el hipocampo, áreas críticas para la emoción y la memoria - una razón de por qué un olor puede evocar sentimientos tan poderosos.


Implicaciones para la salud


En el momento en que atrapamos un olor a hierba recién cortada, las neuronas olfativas en nuestras narices entran en acción enviando señales eléctricas en un viaje a través de nuestros cerebros. La primera parada son los centros olfativos donde se transforman en lo que percibimos como olor. A medida que las señales viajan a regiones más profundas del cerebro, pueden desencadenar emociones y recuerdos a medida que llegan a la amígdala y al hipocampo.

Aunque uno podría sobrevivir en el mundo moderno sin el sentido del olfato, perderlo puede señalar algo más pernicioso en el cerebro. Los pacientes con algunos trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, con frecuencia tienen dificultades para detectar e identificar olores. Estos problemas surgen mucho antes de que sus recuerdos se deterioren o desarrollen temblores. Los estudios indican que el déficit de olor entre los adultos mayores sanos puede predecir el deterioro cognitivo posterior o la enfermedad de Parkinson.

Los investigadores continúan explorando por qué ocurre esto con el fin de desarrollar diagnósticos tempranos y terapias potencialmente nuevas dirigidas a la causa subyacente del daño.

Aunque la gran mayoría de los receptores olfatorios sólo existen en la nariz, los científicos han encontrado algunos receptores en otros tejidos incluyendo los pulmones, los riñones, la piel, el corazón, el músculo, el colon y el cerebro. Como resultado, los científicos están comenzando a postular que sirven no sólo como receptores del olfato sino como sensores químicos más generales. El esperma, por ejemplo, utiliza la señal de los receptores olfativos para navegar a los huevos no fertilizados. En los riñones, ayudan a los ratones a regular la presión sanguínea. Los pulmones utilizan receptores olfativos para detectar sustancias químicas nocivas y contraer las vías respiratorias.

Los investigadores también han comenzado a explorar cómo los receptores olfativos en todo el cuerpo pueden posiblemente facilitar los efectos de ciertos fármacos.

El descubrimiento de los receptores olfatorios abrió una ventana a nuestro sentido del olfato conduciéndonos potencialmente  a una mejor comprensión de la señalización química en todo el cuerpo. A través de la investigación continua, los científicos pueden encontrar nuevos roles para los receptores olfativos, así como nuevas oportunidades para diagnosticar y tratar enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.

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