Cada órgano en el cuerpo contiene un sistema de nódulos y
vasos linfáticos que ayudan a eliminar toxinas y productos de desecho. El
sistema linfático transporta un fluido transparente llamado linfa, que fluye
constantemente a través de los vasos, combatiendo las infecciones y recogiendo
los productos de desecho, antes de filtrarse a través de los ganglios y luego drenar
en el torrente sanguíneo.
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| Representación esquemática de los compartimentos y barreras del fluido cerebral |
Hasta hace muy poco, se pensaba que el sistema linfático
no se extendía al cerebro y que el cerebro reciclaba sus productos de desecho,
en lugar de deshacerse de ellos. Sin embargo, hace unos cinco años, llegó el
descubrimiento del sistema glifático, el sistema de eliminación de desechos del
cerebro. Ahora sabemos que el sistema glifático también está involucrado en
enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y las enfermedades de
Huntington.
"Se podría decir que las enfermedades
neurodegenerativas son enfermedades de un cerebro sucio", según Maiken Nedergaard, quien fue uno de los
investigadores que describió por primera vez el sistema de eliminación de
desechos del cerebro en 2012.
Nedergaard, ahora en la Universidad de Copenhague, y sus
colegas comenzaron a inyectar moléculas fluorescentes "marcadoras" en
los cerebros de ratones vivos, y utilizaron una técnica de imágenes llamada
microscopía de dos fotones para observar los movimientos de los marcadores en
tiempo real. Esto reveló una red de vasos linfáticos que corren paralelos a los
vasos sanguíneos en la superficie del cerebro. Ahora se cree que el líquido
cefalorraquídeo (LCR), que actúa como un sumidero para los productos de desecho
del cerebro, drena en estos vasos.
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Conexión entre el sistema glinfático y el sistema linfático meningeal |
El grupo de Nedergaard y otros investigadores también han
demostrado que el flujo de líquido cefalorraquídeo a través del sistema
glifático depende de la acuaporina-4, una proteína del canal de agua (los
canales en las membranas de las células que regulan el paso de agua entre el
interior y el exterior) que se encuentra en altas densidades en los extremos de
las células neuronales llamadas astrocitos, que entran en contacto con los
vasos sanguíneos y con los espacios que contienen fluido cerebroespinal. La
investigación también muestra que el sistema glifático funciona principalmente
durante el sueño, y que parece funcionar mejor cuando dormimos en posición
lateral, en comparación con las posiciones supina y prono.
"Las pulsaciones cerebrales llevan el fluido al
cerebro y, como un filtro en un acuario, filtran todo lo que está fuera de las
células", según Nedergaard. "Tiene sentido tener canales de agua en
los extremos de los astrocitos, porque aquí es donde el líquido cefalorraquídeo
entra en el cerebro para limpiar los desechos".
¿Qué puede salir mal?
Jeffrey Iliff de la Universidad de Ciencias y Salud de
Oregon en Portland, que trabajó con Nedergaard en la caracterización del
sistema glifático, describió la evidencia de la disfunción del sistema glifático
en la enfermedad de Alzheimer.
Al igual que otras enfermedades neurodegenerativas, la
enfermedad de Alzheimer se caracteriza por proteínas mal plegadas que se
agregan dentro de las células y en los espacios que las separan. En algunas de
estas enfermedades, las acumulaciones de proteínas insolubles son tóxicas para
las células, por lo que se podría obtener un beneficio terapéutico si se
gestiona el proceso de agregación o el proceso por el cual las acumulaciones se
eliminan del cerebro.
En un estudio inicial, Iliff y Nedergaard demostraron que
la proteína beta-amiloide etiquetada fluorescentemente, una de las proteínas cuya
acumulación está relacionada con el Alzheimer, se transporta a través del
sistema glifático de ratones, y que la eliminación del gen Aquaporin-4 evitaba
la eliminación de la proteína beta-amiloide
de los cerebros de los animales. También han demostrado que el funcionamiento
del sistema glifático disminuye con la edad en ratones, lo que conduce a una
reducción significativa en la eficacia del drenaje de líquido cefalorraquídeo,
y que esto se asocia con una pérdida generalizada de canales de agua de
aquaporina 4 de los extremos de los astrocitos y la disminución de la pulsatilidad
de las paredes de las arterias.
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| La unidad neurovascular |
También se ha demostrado, en modelos de ratón con Alzheimer,
que los niveles de la proteína beta-amiloide en los ganglios linfáticos
aumentan con la edad y que el funcionamiento del sistema glifático se deteriora
con anterioridad a la agregación beta-amiloide
en el cerebro, una de las características patológicas de la enfermedad.
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| Modelo de función glinfática en individuos jóvenes, viejos e individuos con alzheimer |
A principios de este año, el equipo de Iliff publicó un
estudio post-mortem que muestra que la distribución de aquaporin-4 también se
ve alterada en los cerebros de personas diagnosticadas con Alzheimer. Más
recientemente, publicaron evidencia de que ciertas variantes del gen aquaporin4
influyen en la tasa de deterioro cognitivo en personas con Alzheimer: dos
variantes se asociaron con una tasa más rápida de declive, y otras dos se
asociaron con una tasa más lenta.
"Esto corrobora los datos provenientes de estudios
con animales, que sugieren que el funcionamiento alterado del gen aquaporin-4
subyace en parte de la vulnerabilidad a la enfermedad de Alzheimer", según
Illif. Además el sistema glifático funciona principalmente de noche lo que encaja
bien con otras investigaciones que vinculan la neurodegeneración con las alteraciones
del sueño.
Dificultades técnicas
El sistema glifático se identificó por primera vez en
1985, en cortes de tejido cerebral de gatos y perros previamente perfundidos
con un trazador de proteínas. Otros investigadores intentaron replicar los
resultados en animales vivos, esculpiendo 'ventanas' en el cráneo, a través de
las cuales se podía espiar la actividad
cerebral. Pero este tratamiento redujo la presión dentro del cráneo, lo que
impidió dramáticamente el movimiento del fluido a través del sistema. No se pudieron
por tanto confirmar los datos anatómicos, por lo que los hallazgos iniciales
fueron descartados.
Hoy en día, estas limitaciones se han superado, y los
investigadores ahora tienen una variedad de métodos para obtener imágenes del
sistema glifático. Mark Lythgoe y sus colegas del Centro de Imágenes Biomédicas
avanzadas de la Universidad de Londres se centran en el desarrollo de nuevos
métodos para obtener imágenes de la vía de limpieza del cerebro en la
enfermedad de Alzheimer.
Uno de estos se basa en la proyección de imagen de tensor
de difusión (DTI), una técnica de neuroimagen que detecta el flujo de moléculas
de agua y se utiliza ampliamente para visualizar los tractos de materia blanca
del cerebro. Hasta ahora, dichos métodos se basaban en la inyección de un
químico llamado agente de contraste para mejorar la señal que se detectaba. El
nuevo método no requiere un agente de contraste y, sin embargo, es
completamente no invasivo. "Una vez que puedes aislar esta señal, puedes
comenzar a hacer cosas con ella", dijo Lythgoe. "Puedes ver la
magnitud del movimiento y puedes seguir la dirección del movimiento del agua a
medida que fluye a través de los diversos canales de alimentación".
Lythgoe sugirió que el desarrollo continuo de métodos de
imagen no invasivos será vital para aprender más sobre la estructura y la
función del sistema glifático. "La gran pregunta ahora es: ¿cómo modulamos
el funcionamiento del sistema glifático?"
Basado en:
http://www.jneurosci.org/content/35/31/11034
http://dana.org/News/Cleaning_the_dirty_brain/
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